PK av BV100 hos pasienter VABP mistenkt eller bekreftet å skyldes KRABBE

Inklusjonskriterier:

Pasienter som oppfyller alle følgende diagnostiske og kliniske kriterier er kvalifisert for studien:

1. Gi skriftlig informert samtykke før studierelaterte prosedyrer som ikke er en del av normal medisinsk behandling. Surrogatsamtykke/bruk av en lovlig autorisert representant kan gis, hvis dette er tillatt i henhold til lokale lands- og institusjonsspesifikke retningslinjer. Hvis en pasient gjenvinner bevissthet mens han er i studien, og etter etterforskerens vurdering, pasienten er i stand til å lese, vurdere, forstå og ta sin egen beslutning om å delta i studien, kan pasienten godta å fortsette deltakelsen og pasienten skal gis nytt samtykke, hvis det kreves av lokale lands- og institusjonsspesifikke retningslinjer.
2. Mannlige eller kvinnelige pasienter ≥ og < 80 år på tidspunktet for undertegning av Informed Consent Form (ICF) med en kroppsmasseindeks (BMI) på < 40 kg/m2 på tidspunktet for ICF-signering.
3. Innlagt på sykehus i ≥ 48 timer, intubert (via endo- eller nasotrakealtube, inkludert trakeostomipasienter) og mottar mekanisk ventilasjon i ≥ 48 timer ved randomiseringstidspunktet, og med akutte endringer gjort i respiratorstøttesystemet for å øke oksygenering, som bestemt av arteriell blodgass, eller forverret PaO2/FiO2-forhold.
4. Alle pasienter må ha et røntgenbilde av thorax eller en lunge-CT-skanning innen 48 timer før randomisering som viser tilstedeværelsen av nye eller progressive infiltrat(er) som tyder på bakteriell lungebetennelse (basert på etterforskerens vurdering).

5. Kliniske funn for å støtte diagnose av VABP. Minst 1 av følgende må dokumenteres å være tilstede innen 24 timer før randomisering:

   • Dokumentert feber (oral ≥ 38,0 °C [100,4 °F] eller tromme-, temporal-, rektal- eller kjernetemperatur ≥ 38,3 °C [101,0 °F], aksillær eller panneskanner ≥ 37,5 °C [99,5 °F]) ELLER
   • Hypotermi (rektal/kjernekroppstemperatur ≤ 35,0 °C [95,2 °F]), ELLER
   • Leukocytose med totalt antall perifere hvite blodlegemer (WBC) ≥ 10 000 celler/mm3, ELLER
   • Leukopeni med totalt perifert WBC-tall ≤ 4500 celler/mm3.
6. Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE II) score mellom 8 og 30, inkludert, innen 24 timer før randomisering. Alle data som samles inn før ICF-signaturen som en del av en rutinestandard for pasientbehandling (f.eks. laboratorieverdier, Glasgow Coma Score, Acute Physiology Score [APS]) kan brukes til vurdering av screeningbesøk, hvis det er aktuelt, uten å gjenta vurderingene.

7. Høy sannsynlighet for lungebetennelse på grunn av A. baumannii, definert som følger:

   • RDT, utført innen 36 timer før randomisering, ved bruk av en akseptabel luftveisprøve (PBS, BAL, mini BAL eller ETA) positiv for A. baumannii, OR
   • En overvåkingskultur fra en respirasjonsprøve positiv for A. baumannii innen 72 timer før randomisering.

Del B spesifikt:

1. Pasienter som tidligere har blitt behandlet med et empirisk antibiotikaregime og har mislykket behandling, både klinisk og mikrobiologisk, hvis de har en identifisert CRAB som har vist seg å være ikke-mottakelig in vitro for hvert av antibiotikaene i det empiriske antibiotikaet kur eller har blitt identifisert fra en kultur utført etter minst 48 timer med empirisk antibiotikakur, OG/ELLER
2. Har en infeksjon forårsaket av A. baumannii-organismer som er kjent for å være resistente mot kolistin (definert som MIC ≥ 4 mg/L ved en ikke-agarbasert metode) basert på bevis fra kultur eller følsomhetstesting etter minst 48 timers antibiotikabehandling.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier er ikke kvalifisert til å delta i denne studien:

  1. Kjent eller mistenkt fellesskap ervervet bakteriell lungebetennelse eller viral, sopp- eller parasittisk lungebetennelse.
  2. Vedvarende sjokk med vedvarende hypotensjon som krever vasopressorer for å opprettholde gjennomsnittlig arterielt trykk ≥ 60 mmHg
  3. Kjent eller mistenkt allergi mot polymyxin, rifabutin, BAT eller deres hjelpestoffer.

  4. Enhver av følgende helsetilstander:

     • Bekreftet legionellainfeksjon (Legionella pneumophila pneumonia), Aspergillus spp. lungebetennelse (testing er ikke nødvendig)
     • Candida spp. infeksjon som krever systemisk behandling
     • Cystisk fibrose
     • Kjent eller mistenkt Pneumocystitis jiroveci pneumoni
     • Kjent eller mistenkt aktiv tuberkulose
     • Lungeabscess
     • Solid organtransplantasjon innen 6 måneder før randomisering
     • Pleuralt empyem
     • Bevis på dyptliggende infeksjon utenfor luftveiene, f.eks. endokarditt, osteomyelitt.
     • Kjent eller mistenkt nevropati eller nevromuskulær sykdom
     • Kjent HIV-infeksjon
  5. Bronkial obstruksjon eller en historie med postobstruktiv lungebetennelse (dette utelukker ikke pasienter med lungebetennelse som har en underliggende kronisk obstruktiv lungesykdom).
  6. Akutt graft versus vertssykdom Grad ≥ 3.
  7. Forventet overlevelse < 72 timer eller en ikke gjenopplive ordre.
  8. Brannskader > 40 % av total kroppsoverflate.
  9. Nåværende eller forventet nøytropeni med absolutt nøytrofiltall < 1000 celler/mm3.
  10. Alvorlig nyresykdom definert som en estimert kreatininclearance i henhold til Cockcroft Gault (CLCR CG) < 30 mL/minutt eller estimert glomerulær infiltrasjonshastighet (eGFR) i henhold til ligningen modifisert diett ved nyresykdom (MDRD) < 30 mL/min/1,73 m2, eller behov for peritonealdialyse, hemodialyse, hemofiltrering eller en urinproduksjon < 20 ml/time over en 24 timers periode.
  11. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST), alkalisk fosfatase (ALP) eller bilirubin (konjugert/ukonjugert) ≥ 3 × øvre grense for normale (ULN) verdier brukt av laboratoriet som utfører testen eller Child Pugh klasse B og C hos pasienter med kronisk nedsatt leverfunksjon. Bevis på betydelig leversykdom eller dysfunksjon, inkludert kjent akutt viral hepatitt, levercirrhose, leversvikt, kronisk ascites eller hepatisk encefalopati.
  12. Fikk systemisk eller inhalert antibiotikabehandling potensielt effektiv mot A. baumannii innen 72 timer før randomisering i ≥ 36 timer
  13. Etterforskerens mening om funn av klinisk signifikant elektrokardiogram (EKG) som nye iskemiske forandringer, infarkt eller ventrikulær arytmi med umiddelbar potensial for dødelig utfall, bradykardi som ikke er korrigert av pacemaker eller medisiner, eller, før den aktuelle infeksjonen, en historie fra New York Heart Association (NYHA) klasse IV hjertesvikt definert som alvorlige begrensninger - opplever symptomer selv i hvile, for det meste sengeliggende pasienter, innen 1 år.
  14. Unormalt QT-intervall korrigert av Fridericia (QTcF): > 450 ms bekreftet med gjentatt EKG.
  15. Hjerneslag (iskemisk eller intracerebral blødning) innen 5 dager før randomisering.
  16. Kvinner som er gravide eller ammer, eller som er i fertil alder og uvillige til å bruke en akseptabel prevensjonsmetode (f.eks. intrauterin enhet [IUD], sterilisering av mannlig partner eller fullstendig seksuell avholdenhet) i minst 30 dager etter siste dose av studiemedisinen. Negativ graviditetstest bør tas før randomisering. Følgende kvinner anses ikke for å ha fruktbarhet: 1) de som har gjennomgått kirurgisk sterilisering, inkludert hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi og/eller bilateral salpingektomi, men unntatt bilateral tubal okklusjon; 2) alder ≥ 50 og postmenopausal som definert av amenoré i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger.
  17. Mannlige pasienter med kvinnelige partnere i fertil alder som ikke er villige til å bruke 2 prevensjonsmetoder, hvorav den ene må være en barrieremetode (f.eks. kondom), i minst 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
  18. Tidligere eksponering for BV100.
  19. Pasienter som for øyeblikket er registrert i eller ennå ikke har fullført minst 30 dager siden avsluttet en annen undersøkelsesenhet eller medikamentforsøk, eller som mottar andre undersøkelsesmidler.
  20. Ikke villig til å følge alle studieprosedyrer.
  21. Bekreftet eller mistenkt alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infeksjon basert på lokale standard-of-care vurderinger tilgjengelig under screening, med mindre den mistenkte A. baumannii lungebetennelsen er diagnostisert 14 dager eller mer etter påvisning av SARS CoV 2 .