PK di BV100 in pazienti con VABP sospetta o confermata dovuta a CRAB

Criterio di inclusione:

I pazienti che soddisfano tutti i seguenti criteri diagnostici e clinici sono eleggibili per lo studio:

1. Fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle normali cure mediche. È possibile fornire il consenso surrogato/l'utilizzo di un rappresentante legalmente autorizzato, se consentito dalle linee guida specifiche del paese e dell'istituto locale. Se un paziente riprende conoscenza durante lo studio e, secondo il giudizio dello sperimentatore, il paziente è in grado di leggere, valutare, comprendere e prendere la propria decisione di partecipare allo studio, il paziente può accettare di continuare la partecipazione e il paziente dovrebbe essere nuovamente acconsentito, se richiesto dalle linee guida specifiche del paese e dell'istituto locale.
2. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ e <80 anni al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF) con un indice di massa corporea (BMI) <40 kg/m2 al momento della firma dell'ICF.
3. Ricoverato in ospedale per ≥ 48 ore, intubato (tramite tubo endo o nasotracheale, compresi i pazienti tracheostomici) e sottoposto a ventilazione meccanica per ≥ 48 ore al momento della randomizzazione e con modifiche acute apportate al sistema di supporto del ventilatore per migliorare l'ossigenazione, come determinato dalla emogasanalisi o peggioramento del rapporto PaO2/FiO2.
4. Tutti i pazienti devono sottoporsi a una radiografia del torace o una TAC del polmone entro 48 ore prima della randomizzazione che mostri la presenza di infiltrati nuovi o progressivi suggestivi di polmonite batterica (sulla base della valutazione dello sperimentatore).

5. Risultati clinici a supporto della diagnosi di VABP. Almeno 1 dei seguenti deve essere documentato per essere presente entro 24 ore prima della randomizzazione:

   • Febbre documentata (orale ≥ 38,0 °C [100,4 °F] o temperatura timpanica, temporale, rettale o centrale ≥ 38,3 °C [101,0 °F], scanner ascellare o frontale ≥ 37,5 °C [99,5 °F]) OPPURE
   • Ipotermia (temperatura corporea rettale/core ≤ 35,0 °C [95,2 °F]), OPPURE
   • Leucocitosi con conta totale dei globuli bianchi periferici (WBC) ≥ 10.000 cellule/mm3, OPPURE
   • Leucopenia con conta leucocitaria periferica totale ≤ 4500 cellule/mm3.
6. Punteggio Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE II) compreso tra 8 e 30, inclusi, entro 24 ore prima della randomizzazione. Tutti i dati raccolti prima della firma dell'ICF come parte di uno standard di routine per la cura del paziente (ad es. valori di laboratorio, Glasgow Coma Score, Acute Physiology Score [APS]) possono essere utilizzati per la valutazione della visita di screening, se applicabile, senza ripetere le valutazioni.

7. Elevata probabilità di polmonite da A. baumannii, definita come segue:

   • RDT, eseguito entro 36 ore prima della randomizzazione, utilizzando un campione respiratorio accettabile (PBS, BAL, mini BAL o ETA) positivo per A. baumannii, OPPURE
   • Una coltura di sorveglianza da un campione respiratorio positivo per A. baumannii entro 72 ore prima della randomizzazione.

Parte B specifica:

1. Pazienti che sono stati trattati in precedenza con un regime antibiotico empirico e hanno fallito il trattamento, sia clinicamente che microbiologicamente, se hanno un CRAB identificato che si è dimostrato non sensibile in vitro a ciascuno degli antibiotici dell'antibiotico empirico regime o è stato identificato da una coltura eseguita dopo almeno 48 ore di regime antibiotico empirico, E/O
2. Ha un'infezione causata da organismi A. baumannii noti per essere resistenti alla colistina (definita come MIC ≥ 4 mg/L con un metodo non basato su agar) sulla base di prove di coltura o test di sensibilità dopo almeno 48 ore di trattamento antibiotico.

Criteri di esclusione:

• I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri non sono idonei a partecipare a questo studio:

  1. Polmonite batterica acquisita in comunità nota o sospetta o polmonite virale, fungina o parassitaria.
  2. Shock prolungato con ipotensione persistente che richiede vasopressori per mantenere la pressione arteriosa media ≥ 60 mmHg
  3. Allergia nota o sospetta a polimixina, rifabutina, BAT o ai loro eccipienti.

  4. Una delle seguenti condizioni di salute:

     • Infezione da legionella confermata (Legionella pneumophila pneumonia), Aspergillus spp. polmonite (non è richiesto il test)
     • Candida spp. infezione che richiede un trattamento sistemico
     • Fibrosi cistica
     • Polmonite nota o sospetta da Pneumocystitis jiroveci
     • Tubercolosi attiva nota o sospetta
     • Ascesso polmonare
     • Trapianto di organi solidi entro 6 mesi prima della randomizzazione
     • Empiema pleurico
     • Evidenza di infezione profonda al di fuori delle vie respiratorie, ad esempio endocardite, osteomielite.
     • Neuropatia nota o sospetta o malattia neuromuscolare
     • Infezione da HIV nota
  5. Ostruzione bronchiale o una storia di polmonite post-ostruttiva (questo non esclude i pazienti con polmonite che hanno una broncopneumopatia cronica ostruttiva sottostante).
  6. Malattia acuta del trapianto contro l'ospite Grado ≥ 3.
  7. Sopravvivenza prevista < 72 ore o ordine di non rianimazione.
  8. Ustioni > 40% della superficie corporea totale.
  9. Neutropenia attuale o prevista con conta assoluta dei neutrofili < 1000 cellule/mm3.
  10. Malattia renale grave definita come clearance della creatinina stimata secondo Cockcroft Gault (CLCR CG) < 30 mL/minuto o velocità di infiltrazione glomerulare stimata (eGFR) secondo l'equazione della dieta modificata nella malattia renale (MDRD) < 30 mL/min/1,73 m2, o necessità di dialisi peritoneale, emodialisi, emofiltrazione o una produzione di urina < 20 mL/ora per un periodo di 24 ore.
  11. Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina (ALP) o bilirubina (coniugata/non coniugata) ≥ 3 × limite superiore dei valori normali (ULN) utilizzati dal laboratorio che esegue il test o Child Pugh Classe B e C nei pazienti con compromissione cronica della funzionalità epatica. Evidenza di malattia o disfunzione epatica significativa, inclusa epatite virale acuta nota, cirrosi epatica, insufficienza epatica, ascite cronica o encefalopatia epatica.
  12. Ricevuta terapia antibiotica sistemica o inalatoria potenzialmente efficace contro A. baumannii entro 72 ore prima della randomizzazione per ≥ 36 ore
  13. Opinione dello sperimentatore su elettrocardiogramma (ECG) clinicamente significativo come nuove alterazioni ischemiche, infarto o aritmia ventricolare con potenziale immediato di esito fatale, bradicardia non corretta da pacemaker o farmaci o, prima dell'infezione in corso, una storia di New York Insufficienza cardiaca di classe IV della Heart Association (NYHA) definita come gravi limitazioni - presenta sintomi anche a riposo, per lo più pazienti costretti a letto, entro 1 anno.
  14. Intervallo QT anormale corretto da Fridericia (QTcF): > 450 ms confermato con ECG ripetuto.
  15. Ictus (emorragia ischemica o intracerebrale) entro 5 giorni prima della randomizzazione.
  16. Donne in gravidanza o allattamento, o che sono in età fertile e non disposte a utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile (ad es. dispositivo intrauterino [IUD], sterilizzazione del partner maschile o astinenza sessuale completa) per almeno 30 giorni dopo il ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Il test di gravidanza negativo deve essere ottenuto prima della randomizzazione. Le seguenti donne non sono considerate in età fertile: 1) coloro che sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica, inclusa l'isterectomia e/o l'ooforectomia bilaterale e/o la salpingectomia bilaterale, ma esclusa l'occlusione tubarica bilaterale; 2) età ≥ 50 anni e post-menopausa come definito da amenorrea per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni.
  17. Pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile che non sono disposti a utilizzare 2 metodi di contraccezione, uno dei quali deve essere un metodo di barriera (ad es. Preservativo), per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
  18. Precedente esposizione a BV100.
  19. Pazienti che sono attualmente arruolati o che non hanno ancora completato almeno 30 giorni dalla conclusione di un altro dispositivo sperimentale o sperimentazione farmacologica o che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
  20. Non disposto a rispettare tutte le procedure di studio.
  21. Infezione da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) da sindrome respiratoria acuta grave confermata o sospetta sulla base delle valutazioni locali standard di cura disponibili durante lo screening, a meno che la sospetta polmonite da A. baumannii non venga diagnosticata 14 giorni o più dopo il rilevamento di SARS CoV 2 .