Fase II undersøgelse af Nivolumab i kombination med Relatlimab hos patienter med aktive melanom hjernemetastaser

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år.
2. Forventet levetid > 12 uger.

3. Forsøgspersoner skal have underskrevet og dateret en IRB/IEC godkendt skriftlig informeret samtykkeformular i overensstemmelse med lovgivningsmæssige og institutionelle retningslinjer. Dette skal indhentes før udførelse af protokolrelaterede procedurer, der ikke er en del af normal patientpleje.

   • Forsøgspersoner skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietest og andre krav i undersøgelsen.

4. Histologisk bekræftet malignt melanom med målbare metastaser i hjernen (≥ 0,5 cm).

5. Mindst én målbar intrakraniel mållæsion, som tidligere ikke blev behandlet med lokal terapi (ingen tidligere SRS til denne læsion).

   • Største diameter på ≥ 0,5 cm, men ≤ 3 cm som bestemt ved kontrastforstærket MR.

6. Repræsentative formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) tumorprøver i paraffinblokke (blokke foretrækkes) ELLER mindst 4 ufarvede objektglas, med en tilhørende patologirapport, til test af tumor PD-L1-ekspression:

   • Tumorvæv skal være af god kvalitet baseret på totalt og levedygtigt tumorindhold.
   • Patienter, der ikke har vævsprøver, kan gennemgå en biopsi i løbet af screeningsperioden. Acceptable prøver omfatter kerne-nåle-biopsier til dybt tumorvæv eller excisions-, incisions-, punch- eller pincetbiopsier til kutane, subkutane eller slimhindelæsioner. Fine Needle Aspirations (FNA) vil ikke blive betragtet som acceptable til vævsudtagning.
   • Tumorvæv fra knoglemetastaser er ikke evaluerbart for PD-L1-ekspression og er derfor ikke acceptabelt.
   • Men hvis gentagen biopsi ikke er mulig, og der ikke er tilgængeligt arkivvæv, kan patienten stadig blive tilmeldt.
7. Forudgående SRT og forudgående excision på op til 5 MBM er tilladt, hvis der har været fuldstændig genopretning, uden neurologiske følgesygdomme, og der er målbare ikke-bestrålede læsioner tilbage.

8. Vækst eller ændring i en læsion, der tidligere er blevet bestrålet, vil ikke blive betragtet som målbar. Genvækst i hulrummet af tidligere udskåret læsion vil ikke blive betragtet som målbar.

   • Enhver tidligere SRT til hjernelæsioner eller tidligere udskæring skal være sket ≥ 1 uge før start af dosering for denne undersøgelse.

9. Stråling til IKKE-CNS læsioner. Forudgående stråling til NON-CNS er tilladt og kræver ikke en udvaskningsperiode for behandlingsstart.
10. Forsøgspersoner skal være fri for neurologiske tegn og symptomer relateret til metastatiske hjernelæsioner og må ikke have krævet eller modtaget systemisk kortikosteroidbehandling i de 5 dage før påbegyndelse af protokolbehandling.
11. ECOG ydeevnestatus ≤1.
12. Tilstrækkelig organfunktion som beskrevet nedenfor.
13. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) må ikke amme og skal have en negativ graviditetstest inden for 3 dage før påbegyndelse af dosering. Hun skal acceptere at bruge en acceptabel præventionsmetode fra tidspunktet for den negative graviditetstest, gennem behandlingens varighed med undersøgelseskombinationen plus 5 halveringstider af undersøgelsesbehandlingen i i alt 5 måneder efter endt behandling. WOCBP skal acceptere at overholde præventionsvejledningen i bilag 5. BEMÆRK: En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er en kvinde i den fødedygtige alder som defineret i bilag 4.
14. Al associeret toksicitet fra tidligere eller samtidig cancerbehandling skal forsvinde (til ≤ grad 1 eller baseline) før administration af studiebehandlingen. Dette udelukker ikke-alvorlige toksiciteter. Imidlertid vil stabile endokrinopatier, der kræver erstatningsterapi, være tilladt.
15. Steroider til fysiologisk erstatning er tilladt.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med kendt leptomeningeal involvering (lumbalpunktur ikke påkrævet).
2. Tidligere stereotaktisk eller meget konform strålebehandling inden for 1 uge før start af dosering til denne undersøgelse. BEMÆRK: Det stereotaktiske stråleterapifelt må ikke have inkluderet hjerneindekslæsioner.
3. Individer tidligere behandlet med SRT > 5 læsioner i hjernen. Tidligere helhjernebestråling er ikke tilladt.
4. Hjernelæsionsstørrelse > 3 cm.

5. Forudgående checkpoint-hæmmerbehandling i metastaserende omgivelser

   • Patienter, der fik ipilimumab og/eller anti-PD1 som adjuverende eller neoadjuverende behandling, skal have en 6-måneders udvaskning, før de får nogen dosering i denne undersøgelse.

6. Personer med en aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Personer med type I-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig.
7. Forsøgspersoner med alvorlig medicinsk, neurologisk eller psykiatrisk tilstand, som vurderes ude af stand til fuldt ud at overholde studieterapi eller vurderinger, bør ikke tilmeldes.

8. Forsøgspersonen har en historie med en anden malignitet, medmindre potentielt helbredende behandling er blevet afsluttet uden tegn på malignitet i 2 år. Bemærk: Tidskravet gælder ikke for deltagere, der har gennemgået vellykket behandling af overfladisk blærekræft, in situ livmoderhalskræft eller andre in-situ kræftformer. Individer med en fuldstændig behandlet tidligere malignitet og ingen tegn på sygdom i ≥ 2 år er kvalificerede.

   en. Udelukkelse af hudkræft: Bemærk venligst, at basalcellekarcinom og planocellulært karcinom er fritaget for behov for resektion før behandling. (Resektion kan afsluttes efter behandlingsstart).

9. Har en kendt historie med eller er positiv for hepatitis B (hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller hepatitis C (hepatitis C virus [HCV] RNA [kvalitativ] er påvist).

   en. BEMÆRK: Uden kendt historik skal der udføres test for at bestemme berettigelse. Hepatitis C antistof (Ab) test er tilladt til screeningsformål i lande, hvor HCV RNA ikke er en del af standardbehandling.

10. Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion. Ingen HIV-test er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.
11. Brug af kortikosteroider er ikke tilladt i 10 dage før påbegyndelse af behandlingen (baseret på 5 gange den forventede halveringstid af dexamethason) undtagen patienter, der tager steroider til fysiologisk erstatning. Hvis alternativ kortikosteroidbehandling er blevet brugt, er konsultation med PI for at bestemme udvaskningsperioden før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
12. Forsøgspersoner med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (≤ 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter studiestart. Inhalerede eller topikale steroider og binyreerstatningssteroiddoser > 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
13. Større kirurgisk indgreb, åben biopsi (eksklusive hudkræftresektion) eller betydelig traumatisk skade inden for 14 dage efter påbegyndelse af studielægemidlet (medmindre såret er helet) eller forventning om behovet for større operation under undersøgelsen.
14. Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
15. Kvinder, der ammer eller er gravide.
16. Ukontrolleret interkurrent sygdom (dvs. aktiv infektion ≥ grad 2) eller samtidig tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre undersøgelsens endepunkter eller forsøgspersonens evne til at deltage.
17. Anamnese med klinisk signifikant hjertesygdom eller kongestiv hjertesvigt > New York Heart Association (NYHA) klasse 2. Forsøgspersoner må ikke have ustabil angina (anginale symptomer i hvile) eller nyopstået angina inden for de sidste 3 måneder eller myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder eller en historie med myokarditis.
18. Troponin T (TnT) eller I (TnI) > 2 × institutionel ULN. Deltagere med TnT- eller TnI-niveauer mellem > 1 til 2 × ULN vil være tilladt, hvis gentagne niveauer inden for 24 timer er ≤ 1 ULN. Hvis TnT- eller TnI-niveauer er mellem >1 til 2 × ULN inden for 24 timer, kan deltageren gennemgå en hjertekonsultation og komme i betragtning til behandling efter anbefaling fra en kardiolog. Når gentagne niveauer inden for 24 timer ikke er tilgængelige, bør en gentagelsestest udføres så hurtigt som muligt. Hvis gentagne TnT- eller TnI-niveauer ud over 24 timer er < 2 × ULN, kan deltageren gennemgå en hjertekonsultation og overvejes til behandling efter anbefaling fra en kardiolog. Meddelelse om beslutningen om at tilmelde deltageren efter kardiologens anbefaling skal gives til hovedinvestigatoren.
19. Undersøgelsesbrug af stof inden for 14 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) efter den første dosis nivolumab og relatlimab.
20. Med en historie med ikke-infektiøs lungebetændelse, der krævede steroider eller nuværende pneumonitis.