Estudo de Fase II de Nivolumab em Combinação com Relatlimab em Pacientes com Metástases Cerebrais de Melanoma Ativo

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos.
2. Expectativa de vida > 12 semanas.

3. Os indivíduos devem ter assinado e datado um formulário de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB/IEC de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais. Isso deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao protocolo que não faça parte do cuidado normal do paciente.

   • Os participantes devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, testes laboratoriais e outros requisitos do estudo.

4. Melanoma maligno confirmado histologicamente com metástases mensuráveis ​​no cérebro (≥ 0,5 cm).

5. Pelo menos uma lesão-alvo intracraniana mensurável, que anteriormente não foi tratada com terapia local (sem SRS anterior a esta lesão).

   • Maior diâmetro de ≥ 0,5 cm, mas ≤ 3 cm conforme determinado por ressonância magnética com contraste.

6. Espécimes tumorais fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) representativos em blocos de parafina (os blocos são preferidos) OU pelo menos 4 lâminas não coradas, com um relatório de patologia associado, para testar a expressão de PD-L1 do tumor:

   • O tecido tumoral deve ser de boa qualidade com base no conteúdo tumoral total e viável.
   • Os pacientes que não possuem amostras de tecido podem ser submetidos a uma biópsia durante o período de triagem. Amostras aceitáveis ​​incluem biópsias com agulha grossa para tecido tumoral profundo ou biópsias excisional, incisional, punção ou fórceps para lesões cutâneas, subcutâneas ou mucosas. As Aspirações com Agulha Fina (FNA) não serão consideradas aceitáveis ​​para obtenção de tecidos.
   • O tecido tumoral de metástases ósseas não é avaliável para expressão de PD-L1 e, portanto, não é aceitável.
   • No entanto, se a repetição da biópsia não for viável e nenhum tecido de arquivo disponível, o paciente ainda pode ser inscrito.
7. SRT prévio e excisão prévia de até 5 MBM são permitidos se houver recuperação completa, sem sequelas neurológicas, e lesões mensuráveis ​​não irradiadas permanecerem.

8. O crescimento ou alteração de uma lesão previamente irradiada não será considerado mensurável. O recrescimento na cavidade da lesão previamente extirpada não será considerado mensurável.

   • Qualquer SRT anterior a lesões cerebrais ou excisão anterior deve ter ocorrido ≥ 1 semana antes do início da dosagem para este estudo.

9. Radiação para lesões NÃO SNC. A radiação prévia para NÃO-SNC é permitida e não requer um período de washout para o início do tratamento.
10. Os indivíduos devem estar livres de sinais e sintomas neurológicos relacionados a lesões cerebrais metastáticas e não devem ter requerido ou recebido terapia com corticosteroides sistêmicos nos 5 dias anteriores ao início da terapia de protocolo.
11. Estado de desempenho ECOG ≤1.
12. Função adequada do órgão conforme descrito abaixo.
13. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 3 dias antes do início da dosagem. Ela deve concordar em usar um método de controle de natalidade aceitável desde o momento do teste de gravidez negativo até a duração do tratamento com a combinação do estudo mais 5 meias-vidas do tratamento do estudo para um total de 5 meses após a conclusão do tratamento. WOCBP deve concordar em aderir à orientação contraceptiva no Apêndice 5. NOTA: Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se ela não for uma mulher com potencial para engravidar, conforme definido no Apêndice 4.
14. Toda a toxicidade associada à terapia de câncer anterior ou concomitante deve ser resolvida (até ≤ grau 1 ou linha de base) antes da administração do tratamento do estudo. Isso exclui toxicidades não graves. No entanto, endocrinopatias estáveis ​​que requerem terapia de reposição serão permitidas.
15. Esteróides para reposição fisiológica são permitidos.

Critério de exclusão:

1. História de envolvimento leptomeníngeo conhecido (punção lombar não necessária).
2. Radioterapia estereotáxica ou altamente conformada anterior dentro de 1 semana antes do início da dosagem para este estudo. NOTA: O campo de radioterapia estereotáxica não deve ter incluído a(s) lesão(ões) cerebral(s).
3. Indivíduos previamente tratados com SRT > 5 lesões no cérebro. Radiação anterior de todo o cérebro não é permitida.
4. Tamanho da lesão cerebral > 3 cm.

5. Terapia prévia com inibidor de checkpoint no cenário metastático

   • Os pacientes que receberam ipilimumabe e/ou anti-PD1 como terapia adjuvante ou neoadjuvante devem fazer uma pausa de 6 meses antes de receber qualquer dosagem neste estudo.

6. Indivíduos com uma doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, doenças de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições cuja recorrência não é esperada na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
7. Indivíduos com condições médicas, neurológicas ou psiquiátricas importantes que sejam considerados incapazes de cumprir totalmente a terapia ou avaliações do estudo não devem ser inscritos.

8. O sujeito tem um histórico de uma segunda malignidade, a menos que o tratamento potencialmente curativo tenha sido concluído sem evidência de malignidade por 2 anos. Nota: O requisito de tempo não se aplica a participantes que passaram por tratamento bem-sucedido de câncer superficial de bexiga, câncer cervical in situ ou outros cânceres in situ. Indivíduos com malignidade anterior completamente tratada e sem evidência de doença por ≥ 2 anos são elegíveis.

   a. Exclusão de câncer de pele: Observe que o carcinoma basocelular e o carcinoma espinocelular estão isentos da necessidade de ressecção antes do tratamento. (A ressecção pode ser concluída após o início do tratamento).

9. Tem um histórico conhecido de ou é positivo para hepatite B (antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (vírus da hepatite C [HCV] RNA [qualitativo] é detectado).

   a. NOTA: Sem histórico conhecido, o teste precisa ser realizado para determinar a elegibilidade. O teste de anticorpo de hepatite C (Ab) é permitido para fins de triagem em países onde o RNA do HCV não faz parte do tratamento padrão.

10. Tem um histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Nenhum teste de HIV é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
11. O uso de corticosteroides não é permitido por 10 dias antes do início da terapia (baseado em 5 vezes a meia-vida esperada da dexametasona), exceto em pacientes que estejam tomando esteroides para reposição fisiológica. Se uma terapia alternativa com corticosteroides tiver sido usada, é necessária uma consulta com o PI para determinar o período de washout antes de iniciar o tratamento do estudo.
12. Indivíduos com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (≤ 10 mg diários de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após o início do estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
13. Procedimento cirúrgico de grande porte, biópsia aberta (excluindo ressecção de câncer de pele) ou lesão traumática significativa dentro de 14 dias após o início do medicamento do estudo (a menos que a ferida tenha cicatrizado) ou antecipação da necessidade de cirurgia de grande porte durante o estudo.
14. Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
15. Mulheres que estão amamentando ou grávidas.
16. Doença intercorrente não controlada (ou seja, infecção ativa ≥ grau 2) ou condição concomitante que, na opinião do investigador, interferiria nos desfechos do estudo ou na capacidade do sujeito de participar.
17. História de doença cardíaca clinicamente significativa ou insuficiência cardíaca congestiva > classe 2 da New York Heart Association (NYHA). meses ou história de miocardite.
18. Troponina T (TnT) ou I (TnI) > 2 × LSN institucional. Os participantes com níveis de TnT ou TnI entre > 1 a 2 × LSN serão permitidos se os níveis repetidos em 24 horas forem ≤ 1 LSN. Se os níveis de TnT ou TnI estiverem entre >1 a 2 × LSN dentro de 24 horas, o participante pode passar por uma consulta cardiológica e ser considerado para tratamento, seguindo recomendação do cardiologista. Quando os níveis repetidos dentro de 24 horas não estiverem disponíveis, um teste repetido deve ser realizado o mais rápido possível. Se os níveis de repetição de TnT ou TnI além de 24 horas forem < 2 × LSN, o participante poderá passar por uma consulta cardiológica e ser considerado para tratamento, seguindo recomendação do cardiologista. A notificação da decisão de inscrever o participante após recomendação do cardiologista deve ser feita ao investigador principal.
19. Uso de medicamento em investigação dentro de 14 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) da primeira dose de nivolumab e relatlimab.
20. Com história de pneumonite não infecciosa que necessitou de corticosteróides ou pneumonite atual.