Étude de phase II sur le nivolumab en association avec le relatlimab chez des patients présentant des métastases cérébrales actives de mélanome

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 ans.
2. Espérance de vie > 12 semaines.

3. Les sujets doivent avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé écrit approuvé par l'IRB/CEI conformément aux directives réglementaires et institutionnelles. Ceci doit être obtenu avant l'exécution de toute procédure liée au protocole qui ne fait pas partie des soins normaux du sujet.

   • Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences de l'étude.

4. Mélanome malin histologiquement confirmé avec métastases mesurables dans le cerveau (≥ 0,5 cm).

5. Au moins une lésion cible intracrânienne mesurable, qui n'a pas été traitée auparavant par un traitement local (pas de SRS antérieur à cette lésion).

   • Diamètre le plus grand ≥ 0,5 cm, mais ≤ 3 cm tel que déterminé par IRM à contraste amélioré.

6. Spécimens représentatifs de tumeurs fixées au formol et incluses en paraffine (FFPE) dans des blocs de paraffine (les blocs sont préférés) OU au moins 4 lames non colorées, avec un rapport de pathologie associé, pour tester l'expression tumorale de PD-L1 :

   • Le tissu tumoral doit être de bonne qualité en fonction du contenu tumoral total et viable.
   • Les patients qui n'ont pas d'échantillons de tissus peuvent subir une biopsie pendant la période de dépistage. Les échantillons acceptables comprennent les biopsies au trocart pour les tissus tumoraux profonds ou les biopsies par excision, incision, au poinçon ou au forceps pour les lésions cutanées, sous-cutanées ou muqueuses. Les aspirations à l'aiguille fine (FNA) ne seront pas considérées comme acceptables pour le prélèvement de tissus.
   • Le tissu tumoral des métastases osseuses n'est pas évaluable pour l'expression de PD-L1 et n'est donc pas acceptable.
   • Cependant, s'il n'est pas possible de répéter la biopsie et qu'aucun tissu d'archives n'est disponible, le patient peut encore être inscrit.
7. Une SRT antérieure et une excision antérieure jusqu'à 5 MBM sont autorisées s'il y a eu une récupération complète, sans séquelles neurologiques, et s'il reste des lésions mesurables non irradiées.

8. La croissance ou la modification d'une lésion précédemment irradiée ne sera pas considérée comme mesurable. La repousse dans la cavité d'une lésion précédemment excisée ne sera pas considérée comme mesurable.

   • Toute SRT antérieure à des lésions cérébrales ou à une excision antérieure doit avoir eu lieu ≥ 1 semaines avant le début du traitement pour cette étude.

9. Radiothérapie aux lésions NON-CNS. La radiothérapie préalable aux NON-SNC est autorisée et ne nécessite pas de période de sevrage pour l'initiation du traitement.
10. Les sujets doivent être exempts de signes et de symptômes neurologiques liés à des lésions cérébrales métastatiques et ne doivent pas avoir requis ou reçu de corticothérapie systémique dans les 5 jours précédant le début de la thérapie du protocole.
11. Statut de performance ECOG ≤1.
12. Fonction organique adéquate, comme décrit ci-dessous.
13. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 3 jours précédant le début du traitement. Elle doit accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptable à partir du moment où le test de grossesse est négatif, pendant toute la durée du traitement avec la combinaison à l'étude plus 5 demi-vies du traitement à l'étude pour un total de 5 mois après la fin du traitement. Le WOCBP doit accepter de se conformer aux conseils sur la contraception de l'annexe 5. REMARQUE : Une participante est éligible pour participer si elle n'est pas une femme en âge de procréer, comme défini à l'annexe 4.
14. Toute toxicité associée à un traitement anticancéreux antérieur ou concomitant doit être résolue (jusqu'au grade ≤ 1 ou au niveau de référence) avant l'administration du traitement de l'étude. Cela exclut les toxicités non graves. Toutefois, les endocrinopathies stables nécessitant un traitement substitutif seront autorisées.
15. Les stéroïdes pour le remplacement physiologique sont autorisés.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents d'atteinte leptoméningée connue (ponction lombaire non requise).
2. Radiothérapie stéréotaxique ou hautement conformationnelle antérieure dans la semaine précédant le début du traitement pour cette étude. REMARQUE : Le champ de radiothérapie stéréotaxique ne doit pas avoir inclus la ou les lésions cérébrales indexées.
3. Sujets précédemment traités avec SRT > 5 lésions dans le cerveau. Une radiothérapie antérieure du cerveau entier n'est pas autorisée.
4. Taille de la lésion cérébrale > 3 cm.

5. Traitement antérieur par inhibiteur de point de contrôle dans le contexte métastatique

   • Les patients qui ont reçu de l'ipilimumab et/ou un anti-PD1 en tant que traitement adjuvant ou néoadjuvant doivent subir un sevrage de 6 mois avant de recevoir toute dose dans cette étude.

6. Sujets atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
7. Les sujets souffrant d'une affection médicale, neurologique ou psychiatrique majeure qui sont jugés incapables de se conformer pleinement à la thérapie ou aux évaluations de l'étude ne doivent pas être inscrits.

8. - Le sujet a des antécédents d'une deuxième malignité, à moins qu'un traitement potentiellement curatif n'ait été terminé sans aucun signe de malignité pendant 2 ans. Remarque : Le délai requis ne s'applique pas aux participants qui ont subi avec succès un traitement contre le cancer superficiel de la vessie, le cancer du col de l'utérus in situ ou d'autres cancers in situ. Les sujets avec une malignité antérieure complètement traitée et aucun signe de maladie depuis ≥ 2 ans sont éligibles.

   un. Exclusion du cancer de la peau : veuillez noter que le carcinome basocellulaire et le carcinome épidermoïde ne nécessitent pas de résection avant le traitement. (La résection peut être complétée après le début du traitement).

9. A des antécédents connus ou est positif pour l'hépatite B (antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] réactif) ou l'hépatite C (l'ARN du virus de l'hépatite C [VHC] [qualitatif] est détecté).

   un. REMARQUE : Sans antécédents connus, des tests doivent être effectués pour déterminer l'éligibilité. Le test des anticorps (Ac) de l'hépatite C est autorisé à des fins de dépistage dans les pays où l'ARN du VHC ne fait pas partie des normes de soins.

10. A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Aucun test de dépistage du VIH n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales.
11. L'utilisation de corticostéroïdes n'est pas autorisée pendant 10 jours avant le début du traitement (sur la base de 5 fois la demi-vie attendue de la dexaméthasone), sauf chez les patients qui prennent des stéroïdes pour un remplacement physiologique. Si une corticothérapie alternative a été utilisée, une consultation avec le PI est nécessaire pour déterminer la période de sevrage avant de commencer le traitement de l'étude.
12. Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (≤ 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant le début de l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalent quotidien de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
13. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte (à l'exclusion de la résection du cancer de la peau) ou lésion traumatique importante dans les 14 jours suivant le début du médicament à l'étude (sauf si la plaie a cicatrisé) ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude.
14. Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse.
15. Femmes qui allaitent ou enceintes.
16. Maladie intercurrente non contrôlée (c'est-à-dire, infection active ≥ grade 2) ou affection concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec les critères d'évaluation de l'étude ou la capacité du sujet à participer.
17. Antécédents de maladie cardiaque cliniquement significative ou d'insuffisance cardiaque congestive > Classe 2 de la New York Heart Association (NYHA). mois ou un antécédent de myocardite.
18. Troponine T (TnT) ou I (TnI) > 2 × LSN institutionnelle. Les participants avec des niveaux de TnT ou TnI entre > 1 à 2 × LSN seront autorisés si les niveaux répétés dans les 24 heures sont ≤ 1 LSN. Si les niveaux de TnT ou de TnI se situent entre > 1 et 2 × LSN dans les 24 heures, le participant peut subir une consultation cardiaque et être envisagé pour un traitement, sur recommandation du cardiologue. Lorsque les niveaux de répétition dans les 24 heures ne sont pas disponibles, un test de répétition doit être effectué dès que possible. Si les niveaux de répétition de TnT ou de TnI au-delà de 24 heures sont < 2 × LSN, le participant peut subir une consultation cardiaque et être considéré pour un traitement, sur recommandation du cardiologue. La notification de la décision d'inscrire le participant sur recommandation du cardiologue doit être faite au chercheur principal.
19. Utilisation de médicaments expérimentaux dans les 14 jours (ou 5 demi-vies, selon la plus longue) de la première dose de nivolumab et de relatlimab.
20. Avec des antécédents de pneumonie non infectieuse nécessitant des stéroïdes ou une pneumonie actuelle.