Phase-II-Studie zu Nivolumab in Kombination mit Relatlimab bei Patienten mit aktiven Melanom-Hirnmetastasen

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre alt.
2. Lebenserwartung > 12 Wochen.

3. Die Probanden müssen eine vom IRB/IEC genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien unterschrieben und datiert haben. Dies muss vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren eingeholt werden, die nicht Teil der normalen Probandenversorgung sind.

   • Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.

4. Histologisch bestätigtes malignes Melanom mit messbaren Metastasen im Gehirn (≥ 0,5 cm).

5. Mindestens eine messbare intrakranielle Zielläsion, die zuvor nicht mit einer lokalen Therapie behandelt wurde (keine vorherige SRS für diese Läsion).

   • Größter Durchmesser von ≥ 0,5 cm, aber ≤ 3 cm, bestimmt durch kontrastverstärktes MRT.

6. Repräsentative formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorproben in Paraffinblöcken (Blöcke werden bevorzugt) ODER mindestens 4 ungefärbte Objektträger mit zugehörigem Pathologiebericht zum Testen der Tumor-PD-L1-Expression:

   • Tumorgewebe sollte basierend auf dem gesamten und lebensfähigen Tumorgehalt von guter Qualität sein.
   • Patienten, die keine Gewebeproben haben, können sich während des Untersuchungszeitraums einer Biopsie unterziehen. Akzeptable Proben umfassen Kernnadelbiopsien für tiefes Tumorgewebe oder Exzisions-, Inzisions-, Stanz- oder Zangenbiopsien für Haut-, Subkutan- oder Schleimhautläsionen. Feinnadelaspirationen (FNA) werden für die Gewebeentnahme nicht als akzeptabel angesehen.
   • Tumorgewebe aus Knochenmetastasen ist für die PD-L1-Expression nicht auswertbar und daher nicht akzeptabel.
   • Wenn jedoch eine wiederholte Biopsie nicht durchführbar ist und kein archiviertes Gewebe verfügbar ist, kann der Patient dennoch aufgenommen werden.
7. Eine vorherige SRT und vorherige Exzision von bis zu 5 MBM ist zulässig, wenn eine vollständige Genesung ohne neurologische Folgeerscheinungen erfolgt ist und messbare nicht bestrahlte Läsionen verbleiben.

8. Wachstum oder Veränderung einer zuvor bestrahlten Läsion gelten nicht als messbar. Das Nachwachsen in der Kavität einer zuvor entfernten Läsion wird nicht als messbar betrachtet.

   • Jede vorherige SRT zu Hirnläsionen oder vorherige Exzision muss ≥ 1 Woche vor Beginn der Dosierung für diese Studie stattgefunden haben.

9. Bestrahlung von NICHT-ZNS-Läsionen. Eine vorherige Bestrahlung von NON-CNS ist zulässig und erfordert keine Auswaschphase für den Behandlungsbeginn.
10. Die Probanden müssen frei von neurologischen Anzeichen und Symptomen im Zusammenhang mit metastasierenden Hirnläsionen sein und dürfen in den 5 Tagen vor Beginn der Protokolltherapie keine systemische Kortikosteroidtherapie benötigt oder erhalten haben.
11. ECOG-Leistungsstatus ≤1.
12. Angemessene Organfunktion wie unten beschrieben.
13. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) dürfen nicht stillen und müssen innerhalb von 3 Tagen vor Behandlungsbeginn einen negativen Schwangerschaftstest haben. Sie muss zustimmen, ab dem Zeitpunkt des negativen Schwangerschaftstests bis zur Dauer der Behandlung mit der Studienkombination plus 5 Halbwertszeiten der Studienbehandlung für insgesamt 5 Monate nach Abschluss der Behandlung eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden. WOCBP muss zustimmen, sich an die Verhütungsrichtlinien in Anhang 5 zu halten. HINWEIS: Eine weibliche Teilnehmerin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie keine Frau im gebärfähigen Alter gemäß Definition in Anhang 4 ist.
14. Alle damit verbundenen Toxizitäten aus früheren oder gleichzeitigen Krebstherapien müssen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeklungen sein (auf ≤ Grad 1 oder Ausgangswert). Dies schließt nicht schwerwiegende Toxizitäten aus. Stabile Endokrinopathien, die eine Ersatztherapie erfordern, sind jedoch zulässig.
15. Steroide für den physiologischen Ersatz sind erlaubt.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte bekannter leptomeningealer Beteiligung (Lumbalpunktion nicht erforderlich).
2. Vorherige stereotaktische oder hochgradig konformale Strahlentherapie innerhalb von 1 Woche vor Beginn der Dosierung für diese Studie. HINWEIS: Das Feld der stereotaktischen Strahlentherapie darf die Hirnindexläsion(en) nicht enthalten haben.
3. Patienten, die zuvor mit SRT > 5 Läsionen im Gehirn behandelt wurden. Eine vorherige Ganzhirnbestrahlung ist nicht erlaubt.
4. Größe der Hirnläsion > 3 cm.

5. Vorherige Checkpoint-Inhibitor-Therapie im metastasierten Setting

   • Patienten, die Ipilimumab und/oder Anti-PD1 als adjuvante oder neoadjuvante Therapie erhalten haben, müssen sich einer 6-monatigen Auswaschung unterziehen, bevor sie in dieser Studie eine Dosis erhalten.

6. Patienten mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung. Probanden mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordern, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, die ohne externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen teilnehmen.
7. Patienten mit schwerwiegenden medizinischen, neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen, die als nicht in der Lage beurteilt werden, die Studientherapie oder die Beurteilungen vollständig einzuhalten, sollten nicht aufgenommen werden.

8. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte einer zweiten Malignität, es sei denn, eine potenziell heilende Behandlung wurde ohne Anzeichen einer Malignität für 2 Jahre abgeschlossen. Hinweis: Die Zeitanforderung gilt nicht für Teilnehmer, die sich einer erfolgreichen Behandlung von oberflächlichem Blasenkrebs, In-situ-Zervixkrebs oder anderen In-situ-Krebsarten unterzogen haben. Probanden mit einer vollständig behandelten früheren Malignität und ohne Anzeichen einer Krankheit für ≥ 2 Jahre sind teilnahmeberechtigt.

   A. Ausschluss von Hautkrebs: Bitte beachten Sie, dass Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom von der Resektion vor der Behandlung ausgenommen sind. (Die Resektion kann nach Beginn der Behandlung abgeschlossen werden).

9. Hat eine bekannte Vorgeschichte von oder ist positiv für Hepatitis B (Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis C (Hepatitis-C-Virus [HCV]-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).

   A. HINWEIS: Ohne bekannte Vorgeschichte müssen Tests durchgeführt werden, um die Eignung zu bestimmen. Hepatitis-C-Antikörper (Ak)-Tests sind zu Screening-Zwecken in Ländern erlaubt, in denen HCV-RNA nicht Teil der Standardbehandlung ist.

10. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Es sind keine HIV-Tests erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
11. Die Anwendung von Kortikosteroiden ist 10 Tage vor Beginn der Therapie nicht erlaubt (basierend auf der 5-fachen erwarteten Halbwertszeit von Dexamethason), außer bei Patienten, die Steroide als physiologischen Ersatz einnehmen. Wenn eine alternative Kortikosteroidtherapie angewendet wurde, ist eine Rücksprache mit dem PI erforderlich, um die Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung zu bestimmen.
12. Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Studienbeginn eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (≤ 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
13. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie (ausgenommen Hautkrebsresektion) oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienmedikation (sofern die Wunde nicht verheilt ist) oder Erwartung der Notwendigkeit einer größeren Operation während der Studie.
14. Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
15. Frauen, die stillen oder schwanger sind.
16. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung (d. h. aktive Infektion ≥ Grad 2) oder gleichzeitiger Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes die Studienendpunkte oder die Teilnahmefähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde.
17. Anamnese einer klinisch signifikanten Herzerkrankung oder kongestiven Herzinsuffizienz > New York Heart Association (NYHA) Klasse 2. Die Probanden dürfen keine instabile Angina pectoris (anginöse Symptome im Ruhezustand) oder neu aufgetretene Angina pectoris innerhalb der letzten 3 Monate oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 haben Monate oder eine Vorgeschichte von Myokarditis.
18. Troponin T (TnT) oder I (TnI) > 2 × institutioneller ULN. Teilnehmer mit TnT- oder TnI-Werten zwischen > 1 bis 2 × ULN werden zugelassen, wenn Wiederholungswerte innerhalb von 24 Stunden ≤ 1 ULN sind. Wenn die TnT- oder TnI-Spiegel innerhalb von 24 Stunden zwischen > 1 bis 2 × ULN liegen, kann sich der Teilnehmer einer kardiologischen Beratung unterziehen und für eine Behandlung nach kardiologischer Empfehlung in Betracht gezogen werden. Wenn Wiederholungsspiegel innerhalb von 24 Stunden nicht verfügbar sind, sollte so schnell wie möglich ein Wiederholungstest durchgeführt werden. Wenn die TnT- oder TnI-Wiederholungsspiegel über 24 Stunden hinaus < 2 × ULN sind, kann sich der Teilnehmer einer kardiologischen Beratung unterziehen und für eine Behandlung nach kardiologischer Empfehlung in Betracht gezogen werden. Die Entscheidung über die Aufnahme des Teilnehmers nach kardiologischer Empfehlung muss dem Hauptprüfarzt mitgeteilt werden.
19. Verwendung von Prüfpräparaten innerhalb von 14 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach der ersten Dosis von Nivolumab und Relatlimab.
20. Mit einer Vorgeschichte von nicht infektiöser Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktueller Pneumonitis.