Fase II-studie av Nivolumab i kombinasjon med Relatlimab hos pasienter med aktive melanom hjernemetastaser

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥ 18 år gammel.
2. Forventet levealder > 12 uker.

3. Forsøkspersonene må ha signert og datert et IRB/IEC-godkjent skriftlig informert samtykkeskjema i samsvar med regulatoriske og institusjonelle retningslinjer. Dette må innhentes før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer som ikke er en del av normal pasientomsorg.

   • Forsøkspersonene må være villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietesting og andre krav i studien.

4. Histologisk bekreftet malignt melanom med målbare metastaser i hjernen (≥ 0,5 cm).

5. Minst én målbar intrakraniell mållesjon, som tidligere ikke ble behandlet med lokal terapi (ingen tidligere SRS til denne lesjonen).

   • Største diameter på ≥ 0,5 cm, men ≤ 3 cm som bestemt ved kontrastforsterket MR.

6. Representative formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) tumorprøver i parafinblokker (blokker foretrekkes) ELLER minst 4 ufargede objektglass, med tilhørende patologirapport, for testing av tumor PD-L1-ekspresjon:

   • Tumorvev bør være av god kvalitet basert på totalt og levedyktig tumorinnhold.
   • Pasienter som ikke har vevsprøver kan gjennomgå en biopsi i løpet av screeningsperioden. Akseptable prøver inkluderer kjernenålbiopsier for dypt tumorvev eller eksisjons-, incisional-, punch- eller tangbiopsier for kutane, subkutane eller mukosale lesjoner. Fine Needle Aspirations (FNA) vil ikke anses som akseptable for vevsanskaffelse.
   • Tumorvev fra benmetastaser er ikke evaluerbart for PD-L1-ekspresjon og er derfor ikke akseptabelt.
   • Imidlertid, hvis gjentatt biopsi ikke er mulig, og det ikke er tilgjengelig arkivvev, kan pasienten fortsatt bli registrert.
7. Tidligere SRT og tidligere eksisjon på opptil 5 MBM er tillatt hvis det har vært fullstendig restitusjon, uten nevrologiske følgetilstander, og målbare ikke-bestrålte lesjoner gjenstår.

8. Vekst eller endring i en tidligere bestrålet lesjon vil ikke anses som målbar. Gjenvekst i hulrom av tidligere utskåret lesjon vil ikke anses som målbar.

   • Enhver tidligere SRT til hjernelesjoner eller tidligere eksisjon må ha skjedd ≥ 1 uke før start av dosering for denne studien.

9. Stråling til IKKE-CNS lesjoner. Forutgående stråling til NON-CNS er tillatt og krever ikke en utvaskingsperiode for behandlingsstart.
10. Pasienter må være fri for nevrologiske tegn og symptomer relatert til metastatiske hjernelesjoner og må ikke ha trengt eller fått systemisk kortikosteroidbehandling i løpet av de 5 dagene før protokollbehandlingen startet.
11. ECOG-ytelsesstatus ≤1.
12. Tilstrekkelig organfunksjon som beskrevet nedenfor.
13. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ikke amme og må ha en negativ graviditetstest innen 3 dager før start av dosering. Hun må godta å bruke en akseptabel prevensjonsmetode fra tidspunktet for den negative graviditetstesten, gjennom behandlingens varighet med studiekombinasjonen pluss 5 halveringstider av studiebehandlingen i totalt 5 måneder etter avsluttet behandling. WOCBP må godta å følge prevensjonsveiledningen i vedlegg 5. MERK: En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er en kvinne i fertil alder som definert vedlegg 4.
14. All assosiert toksisitet fra tidligere eller samtidig kreftbehandling må løses (til ≤ grad 1 eller baseline) før administrasjon av studiebehandling. Dette utelukker ikke-alvorlige toksisiteter. Imidlertid vil stabile endokrinopatier som krever erstatningsterapi tillates.
15. Steroider for fysiologisk erstatning er tillatt.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med kjent leptomeningeal involvering (lumbalpunksjon er ikke nødvendig).
2. Tidligere stereotaktisk eller svært konform strålebehandling innen 1 uke før start av dosering for denne studien. MERK: Det stereotaktiske stråleterapifeltet må ikke ha inkludert hjerneindekslesjonen(e).
3. Pasienter tidligere behandlet med SRT > 5 lesjoner i hjernen. Tidligere helhjernestråling er ikke tillatt.
4. Hjernelesjonsstørrelse > 3 cm.

5. Tidligere sjekkpunkthemmerbehandling i metastatisk setting

   • Pasienter som fikk ipilimumab og/eller anti-PD1 som adjuvant eller neoadjuvant terapi må ha en 6-måneders utvasking før de får noen dosering i denne studien.

6. Personer med en aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Personer med type I diabetes mellitus, hypotyreose som kun krever hormonerstatning, hudlidelser (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, tillates å melde seg på.
7. Personer med alvorlig medisinsk, nevrologisk eller psykiatrisk tilstand som vurderes som ute av stand til å følge studieterapi eller vurderinger fullt ut, bør ikke meldes inn.

8. Pasienten har en historie med en annen malignitet, med mindre potensielt kurativ behandling er fullført uten tegn på malignitet på 2 år. Merk: Tidskravet gjelder ikke for deltakere som gjennomgikk vellykket behandling av overfladisk blærekreft, in situ livmorhalskreft eller andre in-situ kreftformer. Personer med en fullstendig behandlet tidligere malignitet og ingen tegn på sykdom i ≥ 2 år er kvalifisert.

   en. Ekskludering av hudkreft: Vær oppmerksom på at basalcellekarsinom og plateepitelkarsinom er unntatt fra å måtte reseksjonere før behandling. (Reseksjon kan gjennomføres etter behandlingsstart).

9. Har en kjent historie med eller er positiv for hepatitt B (hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller hepatitt C (hepatitt C virus [HCV] RNA [kvalitativ] er påvist).

   en. MERK: Uten kjent historikk, må testing utføres for å fastslå kvalifisering. Testing av hepatitt C-antistoff (Ab) er tillatt for screeningformål i land der HCV-RNA ikke er en del av standardbehandlingen.

10. Har en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). Ingen HIV-testing er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter.
11. Bruk av kortikosteroider er ikke tillatt i 10 dager før behandlingsstart (basert på 5 ganger forventet halveringstid for deksametason) bortsett fra pasienter som tar steroider for fysiologisk erstatning. Hvis alternativ kortikosteroidbehandling har blitt brukt, er konsultasjon med PI nødvendig for å bestemme utvaskingsperioden før studiebehandlingen startes.
12. Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (≤ 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter studiestart. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningssteroiddoser > 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
13. Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi (unntatt hudkreftreseksjon), eller betydelig traumatisk skade innen 14 dager etter oppstart av studiemedikamentet (med mindre såret har grodd) eller påvente av behovet for større kirurgi under studien.
14. Ikke-helende sår, sår eller benbrudd.
15. Kvinner som ammer eller er gravide.
16. Ukontrollert interkurrent sykdom (dvs. aktiv infeksjon ≥ grad 2) eller samtidig tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, ville forstyrre studiens endepunkt eller forsøkspersonens evne til å delta.
17. Anamnese med klinisk signifikant hjertesykdom eller kongestiv hjertesvikt > New York Heart Association (NYHA) klasse 2. Pasienter må ikke ha ustabil angina (anginale symptomer i hvile) eller nyoppstått angina i løpet av de siste 3 månedene eller hjerteinfarkt innen de siste 6 måneder eller en historie med myokarditt.
18. Troponin T (TnT) eller I (TnI) > 2 × institusjonell ULN. Deltakere med TnT- eller TnI-nivåer mellom > 1 til 2 × ULN vil bli tillatt hvis gjentatte nivåer innen 24 timer er ≤ 1 ULN. Hvis TnT- eller TnI-nivåer er mellom >1 til 2 × ULN innen 24 timer, kan deltakeren gjennomgå en hjertekonsultasjon og vurderes for behandling, etter anbefaling fra kardiolog. Når gjentatte nivåer innen 24 timer ikke er tilgjengelige, bør en gjentatt test utføres så snart som mulig. Hvis gjentatte TnT- eller TnI-nivåer utover 24 timer er < 2 × ULN, kan deltakeren gjennomgå en hjertekonsultasjon og vurderes for behandling, etter anbefaling fra kardiolog. Melding om beslutningen om å registrere deltakeren etter anbefaling fra kardiolog må sendes til hovedutforskeren.
19. Undersøkende legemiddelbruk innen 14 dager (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst) etter den første dosen nivolumab og relatlimab.
20. Med en historie med ikke-infeksiøs lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende pneumonitt.