Badanie fazy II niwolumabu w skojarzeniu z relalimabem u pacjentów z aktywnymi przerzutami czerniaka do mózgu

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat.
2. Oczekiwana długość życia > 12 tygodni.

3. Uczestnicy muszą podpisać i opatrzyć datą zatwierdzony przez IRB/IEC pisemny formularz świadomej zgody zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi. Należy to uzyskać przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, które nie są częścią normalnej opieki nad pacjentem.

   • Uczestnicy muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymagań badania.

4. Potwierdzony histologicznie czerniak złośliwy z mierzalnymi przerzutami do mózgu (≥ 0,5 cm).

5. Co najmniej jedna mierzalna docelowa zmiana wewnątrzczaszkowa, która wcześniej nie była leczona miejscowo (brak wcześniejszego SRS dla tej zmiany).

   • Największa średnica ≥ 0,5 cm, ale ≤ 3 cm, jak określono za pomocą rezonansu magnetycznego ze wzmocnieniem kontrastowym.

6. Reprezentatywne próbki guza utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) w bloczkach parafinowych (preferowane bloczki) LUB co najmniej 4 niebarwione szkiełka wraz z powiązanym raportem histopatologicznym do badania ekspresji PD-L1 w guzie:

   • Tkanka guza powinna być dobrej jakości w oparciu o całkowitą i żywotną zawartość guza.
   • Pacjenci, którzy nie mają próbek tkanek, mogą zostać poddani biopsji w okresie przesiewowym. Dopuszczalne próbki obejmują biopsje gruboigłowe głębokiej tkanki guza lub biopsje wycinane, nacinane, stemplowane lub kleszczowe w przypadku zmian skórnych, podskórnych lub śluzówkowych. Aspiracje cienkoigłowe (FNA) nie będą akceptowane do pobierania tkanek.
   • Tkanki nowotworowej z przerzutów do kości nie można ocenić pod kątem ekspresji PD-L1 i dlatego nie można jej zaakceptować.
   • Jednakże, jeśli ponowna biopsja nie jest wykonalna i nie ma dostępnej archiwalnej tkanki, pacjent nadal może zostać włączony.
7. Uprzednia SRT i wcześniejsze wycięcie do 5 MBM jest dozwolone, jeśli nastąpił całkowity powrót do zdrowia, bez następstw neurologicznych i pozostają mierzalne zmiany nienapromieniowane.

8. Wzrost lub zmiana zmiany wcześniej napromienianej nie będzie uważana za mierzalną. Odrost w jamie wcześniej wyciętej zmiany nie będzie uważany za mierzalny.

   • Wszelkie wcześniejsze SRT dotyczące zmian w mózgu lub wcześniejsze wycięcie muszą mieć miejsce ≥ 1 tydzień przed rozpoczęciem dawkowania w tym badaniu.

9. Promieniowanie zmian NON-OUN. Dozwolone jest wcześniejsze napromieniowanie NON-OUN i nie wymaga okresu wypłukiwania w celu rozpoczęcia leczenia.
10. Pacjenci muszą być wolni od neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych związanych z przerzutowymi zmianami w mózgu i nie mogą wymagać ani otrzymywać ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami w ciągu 5 dni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
11. Stan sprawności ECOG ≤1.
12. Odpowiednia funkcja narządów, jak opisano poniżej.
13. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) nie mogą karmić piersią i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem dawkowania. Musi wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej metody kontroli urodzeń od momentu uzyskania ujemnego wyniku testu ciążowego, przez czas trwania leczenia badaną kombinacją plus 5 okresów półtrwania badanego leku, łącznie przez 5 miesięcy po zakończeniu leczenia. WOCBP musi wyrazić zgodę na przestrzeganie wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 5. UWAGA: Uczestniczka jest uprawniona do udziału, jeśli nie jest kobietą w wieku rozrodczym, jak określono w Załączniku 4.
14. Przed podaniem badanego leku należy usunąć wszystkie toksyczności związane z wcześniejszą lub równoczesną terapią przeciwnowotworową (do stopnia ≤ 1 lub wartości początkowej). Wyklucza to inne niż poważne toksyczności. Dozwolone będą jednak stabilne endokrynopatie wymagające terapii zastępczej.
15. Dozwolone są sterydy do fizjologicznej wymiany.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia znanego zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych (nakłucie lędźwiowe nie jest wymagane).
2. Poprzednia radioterapia stereotaktyczna lub wysoce konformalna w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem dawkowania w tym badaniu. UWAGA: Pole radioterapii stereotaktycznej nie może obejmować zmian indeksowych mózgu.
3. Osoby wcześniej leczone SRT > 5 zmian w mózgu. Wcześniejsze napromieniowanie całego mózgu jest niedozwolone.
4. Wielkość zmiany w mózgu > 3 cm.

5. Wcześniejsza terapia inhibitorami punktów kontrolnych w przypadku przerzutów

   • Pacjenci, którzy otrzymywali ipilimumab i/lub anty-PD1 jako leczenie uzupełniające lub neoadiuwantowe, muszą przejść 6-miesięczną eliminację przed otrzymaniem jakiejkolwiek dawki w tym badaniu.

6. Pacjenci z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Pacjenci z cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo nabyte, łuszczyca lub łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się rejestrować.
7. Osoby z poważnymi schorzeniami medycznymi, neurologicznymi lub psychiatrycznymi, które zostały uznane za niezdolne do pełnego przestrzegania badanej terapii lub ocen, nie powinny być rejestrowane.

8. Podmiot ma historię drugiego nowotworu złośliwego, chyba że zakończono potencjalnie lecznicze leczenie i nie stwierdzono objawów nowotworu złośliwego przez 2 lata. Uwaga: Wymóg czasowy nie dotyczy uczestników, którzy przeszli skuteczne leczenie powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka szyjki macicy in situ lub innych nowotworów in situ. Kwalifikują się pacjenci z całkowicie leczonym wcześniej nowotworem złośliwym i bez objawów choroby przez ≥ 2 lata.

   A. Wykluczenie raka skóry: Należy pamiętać, że rak podstawnokomórkowy i rak płaskonabłonkowy nie wymagają resekcji przed leczeniem. (Resekcja może być zakończona po rozpoczęciu leczenia).

9. Ma znaną historię zapalenia wątroby typu B lub ma pozytywny wynik na zapalenie wątroby typu B (antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub zapalenie wątroby typu C (wykryto RNA wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] [jakościowo]).

   A. UWAGA: Bez znanej historii należy przeprowadzić testy w celu określenia kwalifikowalności. Badanie przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (Ab) jest dozwolone w celach przesiewowych w krajach, w których HCV RNA nie jest częścią standardowej opieki.

10. Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Żadne badanie na obecność wirusa HIV nie jest wymagane, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.
11. Stosowanie kortykosteroidów nie jest dozwolone przez 10 dni przed rozpoczęciem leczenia (w oparciu o 5-krotność oczekiwanego okresu półtrwania deksametazonu), z wyjątkiem pacjentów przyjmujących steroidy w ramach fizjologicznej terapii zastępczej. Jeśli zastosowano alternatywną terapię kortykosteroidami, wymagana jest konsultacja z lekarzem prowadzącym w celu ustalenia okresu wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
12. Pacjenci ze stanem wymagającym ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (≤ 10 mg na dobę, co odpowiada prednizonowi) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od rozpoczęcia badania. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz steroidy zastępujące nadnercza w dawkach > 10 mg na dobę, równoważnych prednizonowi, są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
13. Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja (z wyłączeniem resekcji raka skóry) lub znaczny uraz urazowy w ciągu 14 dni od rozpoczęcia podawania badanego leku (chyba że rana się zagoiła) lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnej operacji w trakcie badania.
14. Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
15. Kobiety karmiące piersią lub w ciąży.
16. Niekontrolowana współistniejąca choroba (tj. aktywna infekcja ≥ stopnia 2) lub stan współistniejący, który w opinii badacza zakłóciłby punkty końcowe badania lub zdolność uczestnika do udziału.
17. Klinicznie istotna choroba serca lub zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie > klasa 2 według New York Heart Association (NYHA). Pacjenci nie mogą mieć niestabilnej dławicy piersiowej (objawy dławicy spoczynkowej) ani dławicy piersiowej o nowym początku w ciągu ostatnich 3 miesięcy ani zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub zapalenie mięśnia sercowego w wywiadzie.
18. Troponina T (TnT) lub I (TnI) > 2 × ULN w placówce. Uczestnicy z poziomami TnT lub TnI od > 1 do 2 × ULN zostaną dopuszczeni, jeśli powtarzające się poziomy w ciągu 24 godzin będą ≤ 1 ULN. Jeśli stężenie TnT lub TnI w ciągu 24 godzin przekroczy >1 do 2 × ULN, uczestnik może odbyć konsultację kardiologiczną i rozważyć leczenie, zgodnie z zaleceniami kardiologa. Jeśli nie są dostępne powtarzalne poziomy w ciągu 24 godzin, należy jak najszybciej powtórzyć test. Jeśli powtarzające się poziomy TnT lub TnI po 24 godzinach są < 2 × ULN, uczestnik może przejść konsultację kardiologiczną i rozważyć leczenie, zgodnie z zaleceniami kardiologa. Powiadomienie o decyzji o przyjęciu uczestnika na podstawie zalecenia kardiologa musi zostać przekazane kierownikowi badania.
19. Badane zażywanie narkotyków w ciągu 14 dni (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy) od pierwszej dawki niwolumabu i relatlimabu.
20. Z historią niezakaźnego zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecnego zapalenia płuc.