Исследование фазы II ниволумаба в комбинации с релатлимабом у пациентов с активными метастазами меланомы в головной мозг

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет.
2. Ожидаемая продолжительность жизни> 12 недель.

3. Субъекты должны были поставить дату и подпись в одобренной IRB/IEC письменной форме информированного согласия в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями. Это должно быть получено до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за субъектом.

   • Субъекты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы и другие требования исследования.

4. Гистологически подтвержденная злокачественная меланома с поддающимися измерению метастазами в головной мозг (≥ 0,5 см).

5. По крайней мере, одно поддающееся измерению внутричерепное целевое поражение, которое ранее не лечилось местной терапией (отсутствие предшествующей SRS для этого поражения).

   • Наибольший диаметр ≥ 0,5 см, но ≤ 3 см по данным МРТ с контрастным усилением.

6. Репрезентативные фиксированные формалином залитые парафином (FFPE) образцы опухолей в парафиновых блоках (блоки предпочтительнее) ИЛИ не менее 4 неокрашенных предметных стекол с соответствующим отчетом о патологии для тестирования экспрессии PD-L1 опухоли:

   • Опухолевая ткань должна быть хорошего качества в зависимости от общего содержания жизнеспособной опухоли.
   • Пациенты, у которых нет образцов ткани, могут пройти биопсию в период скрининга. Приемлемые образцы включают биопсию толстой иглы для глубокой опухолевой ткани или эксцизионную, инцизионную, перфорационную биопсию или биопсию щипцами для кожных, подкожных или слизистых поражений. Тонкоигольная аспирация (FNA) не будет считаться приемлемой для забора тканей.
   • Опухолевая ткань из костных метастазов не поддается оценке на экспрессию PD-L1 и, следовательно, неприемлема.
   • Однако, если повторная биопсия невозможна, и нет доступных архивных тканей, пациент может быть включен в исследование.
7. Предыдущая СРТ и предварительное иссечение до 5 MBM разрешены, если имело место полное выздоровление, без неврологических последствий и остались поддающиеся измерению необлученные поражения.

8. Рост или изменение пораженного участка, подвергшегося ранее облучению, не будут считаться измеримыми. Повторный рост в полости ранее иссеченного поражения не будет считаться измеримым.

   • Любая предыдущая СЛТ по поводу поражений головного мозга или предшествовавшая эксцизия должны были иметь место за ≥ 1 недели до начала дозирования в данном исследовании.

9. Облучение поражений вне ЦНС. Допускается предварительное облучение не-ЦНС и не требуется периода вымывания для начала лечения.
10. У субъектов не должно быть неврологических признаков и симптомов, связанных с метастатическим поражением головного мозга, и они не должны нуждаться или получать системную терапию кортикостероидами за 5 дней до начала терапии по протоколу.
11. Статус производительности ECOG ≤1.
12. Адекватная функция органа, как описано ниже.
13. Женщины детородного возраста (WOCBP) не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 3 дней до начала приема препарата. Она должна дать согласие на использование приемлемого метода контроля над рождаемостью с момента отрицательного результата теста на беременность в течение всего периода лечения исследуемой комбинацией плюс 5 периодов полувыведения исследуемого препарата, в общей сложности 5 месяцев после завершения лечения. WOCBP должна согласиться соблюдать рекомендации по контрацепции, приведенные в Приложении 5. ПРИМЕЧАНИЕ. Женщина-участница имеет право участвовать, если она не является женщиной детородного возраста, как определено в Приложении 4.
14. Вся связанная с этим токсичность от предыдущей или одновременной противораковой терапии должна быть устранена (до степени ≤ 1 или исходного уровня) до назначения исследуемого лечения. Это исключает несерьезную токсичность. Однако будут разрешены стабильные эндокринопатии, требующие заместительной терапии.
15. Стероиды для физиологического замещения разрешены.

Критерий исключения:

1. Известное лептоменингеальное поражение в анамнезе (люмбальная пункция не требуется).
2. Предыдущая стереотаксическая или высококонформная лучевая терапия в течение 1 недели до начала дозирования для этого исследования. ПРИМЕЧАНИЕ. Поле стереотаксической лучевой терапии не должно включать поражение головного мозга.
3. Субъекты, ранее получавшие SRT> 5 поражений в головном мозге. Предварительное облучение всего головного мозга не допускается.
4. Размер поражения головного мозга > 3 см.

5. Предварительная терапия ингибиторами контрольных точек в условиях метастазирования

   • Пациенты, которые получали ипилимумаб и/или анти-PD1 в качестве адъювантной или неоадъювантной терапии, должны пройти 6-месячный период вымывания перед получением какой-либо дозы в этом исследовании.

6. Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются субъекты с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
7. Субъекты с серьезными медицинскими, неврологическими или психическими заболеваниями, которые признаны неспособными полностью соблюдать исследуемую терапию или оценки, не должны быть зачислены.

8. Субъект имеет в анамнезе второе злокачественное новообразование, если только потенциально излечивающее лечение не было завершено без признаков злокачественного новообразования в течение 2 лет. Примечание. Требование по времени не распространяется на участников, которые прошли успешное лечение поверхностного рака мочевого пузыря, рака шейки матки in situ или других видов рака in situ. Субъекты с полностью вылеченным предшествующим злокачественным новообразованием и отсутствием признаков заболевания в течение ≥ 2 лет имеют право на участие.

   а. Исключение рака кожи: Обратите внимание, что базально-клеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома освобождаются от необходимости резекции перед лечением. (резекция может быть завершена после начала лечения).

9. Имеет известный анамнез или положительный результат на гепатит B (реактивный поверхностный антиген гепатита B [HBsAg]) или гепатит C (обнаружена РНК вируса гепатита C [HCV] [качественно]).

   а. ПРИМЕЧАНИЕ. При отсутствии известного анамнеза необходимо провести тестирование для определения права на участие. Тестирование на антитела к гепатиту С (Ab) разрешено для целей скрининга в странах, где РНК ВГС не является частью стандарта лечения.

10. Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Тестирование на ВИЧ не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
11. Использование кортикостероидов не допускается в течение 10 дней до начала терапии (исходя из 5-кратного ожидаемого периода полувыведения дексаметазона), за исключением пациентов, которые принимают стероиды для физиологического замещения. Если использовалась альтернативная терапия кортикостероидами, необходима консультация с ИП для определения периода вымывания перед началом исследуемого лечения.
12. Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (≤ 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней с начала исследования. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также дозы стероидов для заместительной терапии надпочечников > 10 мг в день, эквивалентные преднизолону.
13. Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия (за исключением резекции рака кожи) или серьезное травматическое повреждение в течение 14 дней после начала приема исследуемого препарата (если рана не зажила) или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства во время исследования.
14. Незаживающая рана, язва или перелом кости.
15. Женщины, кормящие грудью или беременные.
16. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание (т. е. активная инфекция ≥ степени 2) или сопутствующее состояние, которое, по мнению исследователя, может повлиять на конечные точки исследования или способность субъекта участвовать.
17. Клинически значимое заболевание сердца или застойная сердечная недостаточность в анамнезе > класса 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). У субъектов не должно быть нестабильной стенокардии (симптомы стенокардии в покое) или впервые возникшей стенокардии в течение последних 3 месяцев или инфаркта миокарда в течение последних 6 месяцев. месяцев или история миокардита.
18. Тропонин T (TnT) или I (TnI) > 2 × ВГН учреждения. Допускаются участники с уровнями TnT или TnI от > 1 до 2 × ULN, если повторные уровни в течение 24 часов составляют ≤ 1 ULN. Если уровни TnT или TnI составляют от >1 до 2 × ULN в течение 24 часов, участник может пройти кардиологическую консультацию и рассмотреть вопрос о лечении в соответствии с рекомендацией кардиолога. Если повторные уровни в течение 24 часов недоступны, повторный тест следует провести как можно скорее. Если повторные уровни TnT или TnI после 24 часов < 2 × ULN, участник может пройти консультацию кардиолога и рассмотреть возможность лечения в соответствии с рекомендацией кардиолога. Уведомление о решении включить участника по рекомендации кардиолога должно быть направлено главному исследователю.
19. Применение исследуемого препарата в течение 14 дней (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше) после первой дозы ниволумаба и релатлимаба.
20. С неинфекционным пневмонитом в анамнезе, который требовал стероидов или текущим пневмонитом.