Studie fáze II nivolumabu v kombinaci s relatlimabem u pacientů s aktivními metastázami melanomu v mozku

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let.
2. Předpokládaná délka života > 12 týdnů.

3. Subjekty musí mít podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas schválený IRB/IEC v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi. To je nutné získat před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o pacienta.

   • Subjekty musí být ochotné a schopné dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testování a další požadavky studie.

4. Histologicky potvrzený maligní melanom s měřitelnými metastázami v mozku (≥ 0,5 cm).

5. Alespoň jedna měřitelná intrakraniální cílová léze, která dříve nebyla léčena lokální terapií (žádná předchozí SRS této léze).

   • Největší průměr ≥ 0,5 cm, ale ≤ 3 cm, jak je určeno pomocí MRI se zvýšeným kontrastem.

6. Reprezentativní vzorky tumoru fixované ve formalínu zalité do parafínu (FFPE) v parafínových blocích (bloky jsou preferovány) NEBO alespoň 4 nebarvená sklíčka s přidruženou patologickou zprávou pro testování exprese tumoru PD-L1:

   • Nádorová tkáň by měla mít dobrou kvalitu na základě celkového a životaschopného obsahu nádoru.
   • Pacienti, kteří nemají vzorky tkáně, mohou během období screeningu podstoupit biopsii. Přijatelné vzorky zahrnují biopsie jádrové jehly pro hlubokou nádorovou tkáň nebo excizní, incizní, děrovací nebo klešťové biopsie pro kožní, subkutánní nebo slizniční léze. Aspirace tenkou jehlou (FNA) nebudou považovány za přijatelné pro odběr tkáně.
   • Nádorová tkáň z kostních metastáz není hodnotitelná pro expresi PD-L1, a proto není přijatelná.
   • Pokud však opakovaná biopsie není možná a není k dispozici žádná archivní tkáň, může být stále zařazen pacient.
7. Předchozí SRT a předchozí excize až 5 MBM je povolena, pokud došlo k úplnému uzdravení, bez neurologických následků a zůstaly měřitelné neozářené léze.

8. Růst nebo změna dříve ozářených lézí nebudou považovány za měřitelné. Opětovný růst v dutině dříve vyříznuté léze nebude považován za měřitelný.

   • Jakákoli předchozí SRT k mozkovým lézím nebo předchozí excize musí proběhnout ≥ 1 týden před zahájením dávkování pro tuto studii.

9. Záření do lézí NON-CNS. Předchozí ozařování do NON-CNS je povoleno a nevyžaduje vymývací období pro zahájení léčby.
10. Subjekty musí být bez neurologických známek a symptomů souvisejících s metastatickými lézemi mozku a nesmějí mít potřebnou nebo dostávat systémovou kortikosteroidní terapii během 5 dnů před zahájením protokolární terapie.
11. Stav výkonu ECOG ≤1.
12. Přiměřená funkce orgánů, jak je popsáno níže.
13. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) nesmějí kojit a musí mít negativní těhotenský test do 3 dnů před zahájením podávání. Musí souhlasit s použitím přijatelné metody antikoncepce od okamžiku negativního těhotenského testu po dobu trvání léčby studijní kombinací plus 5 poločasů studijní léčby celkem 5 měsíců po ukončení léčby. WOCBP musí souhlasit s dodržováním antikoncepčních pokynů v Příloze 5. POZNÁMKA: Účastnice se může zúčastnit, pokud není ženou ve fertilním věku, jak je definováno v Příloze 4.
14. Veškerá související toxicita z předchozí nebo souběžné léčby rakoviny musí být vyřešena (na ≤ stupeň 1 nebo výchozí hodnotu) před podáním studijní léčby. To vylučuje nezávažnou toxicitu. Stabilní endokrinopatie vyžadující substituční léčbu však budou povoleny.
15. Steroidy pro fyziologickou náhradu jsou povoleny.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza známého leptomeningeálního postižení (lumbální punkce není nutná).
2. Předchozí stereotaktická nebo vysoce konformní radioterapie během 1 týdne před zahájením dávkování pro tuto studii. POZNÁMKA: Pole stereotaktické radioterapie nesmí zahrnovat léze indexu mozku.
3. Subjekty dříve léčené SRT > 5 lézí v mozku. Předchozí ozáření celého mozku není povoleno.
4. Velikost mozkové léze > 3 cm.

5. Předchozí léčba inhibitorem kontrolního bodu u metastatického onemocnění

   • Pacienti, kteří dostávali ipilimumab a/nebo anti-PD1 jako adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbu, musí podstoupit 6měsíční výplach před podáním jakékoli dávky v této studii.

6. Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie) nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat v nepřítomnosti vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
7. Subjekty s vážným zdravotním, neurologickým nebo psychiatrickým stavem, u kterých se usoudí, že nejsou schopné plně vyhovět studijní terapii nebo hodnocení, by neměli být zapsáni.

8. Subjekt má v anamnéze druhou malignitu, pokud potenciálně kurativní léčba nebyla dokončena bez známek malignity po dobu 2 let. Poznámka: Časová náročnost se nevztahuje na účastníky, kteří podstoupili úspěšnou léčbu povrchového karcinomu močového měchýře, karcinomu děložního čípku in situ nebo jiného karcinomu in situ. Subjekty s kompletně léčenou předchozí malignitou a bez známek onemocnění po dobu ≥ 2 let jsou způsobilé.

   A. Vyloučení rakoviny kůže: Vezměte prosím na vědomí, že bazaliom a spinocelulární karcinom jsou osvobozeny od nutnosti resekce před léčbou. (Resekci lze dokončit po zahájení léčby).

9. Má známou anamnézu nebo je pozitivní na hepatitidu B (reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo hepatitidu C (je zjištěna kvalitativní RNA viru hepatitidy C [HCV]).

   A. POZNÁMKA: Bez známé historie je k určení způsobilosti nutné provést testování. Testování protilátek proti hepatitidě C (Ab) je povoleno pro účely screeningu v zemích, kde HCV RNA není součástí standardní péče.

10. Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Není vyžadováno žádné testování na HIV, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
11. Použití kortikosteroidů není povoleno po dobu 10 dnů před zahájením léčby (na základě 5násobku očekávaného poločasu dexamethasonu) s výjimkou pacientů, kteří užívají steroidy jako fyziologickou náhradu. Pokud byla použita alternativní léčba kortikosteroidy, je nutná konzultace s PI ke stanovení vymývacího období před zahájením studijní léčby.
12. Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (≤ 10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od zahájení studie. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
13. Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie (s výjimkou resekce rakoviny kůže) nebo významné traumatické poranění během 14 dnů od zahájení studie s lékem (pokud se rána nezhojila) nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie.
14. Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
15. Ženy, které kojí nebo jsou těhotné.
16. Nekontrolované interkurentní onemocnění (tj. aktivní infekce ≥ 2. stupeň) nebo souběžný stav, který by podle názoru zkoušejícího interferoval s cílovými body studie nebo se schopností subjektu účastnit se.
17. Anamnéza klinicky významného srdečního onemocnění nebo městnavého srdečního selhání > New York Heart Association (NYHA) třída 2. Subjekty nesmí mít nestabilní anginu pectoris (anginózní symptomy v klidu) nebo nově vzniklou anginu pectoris během posledních 3 měsíců nebo infarkt myokardu během posledních 6 měsíce nebo anamnézou myokarditidy.
18. Troponin T (TnT) nebo I (TnI) > 2 × institucionální ULN. Účastníci s hladinami TnT nebo TnI mezi > 1 až 2 × ULN budou povoleni, pokud budou hladiny opakování během 24 hodin ≤ 1 ULN. Pokud jsou hladiny TnT nebo TnI mezi >1 až 2 × ULN během 24 hodin, může se účastník podrobit kardiologické konzultaci a podle doporučení kardiologa může být zvážena léčba. Nejsou-li k dispozici opakované hladiny do 24 hodin, měl by být co nejdříve proveden opakovaný test. Pokud jsou opakované hladiny TnT nebo TnI po 24 hodinách < 2 × ULN, může účastník podstoupit kardiologickou konzultaci a podle doporučení kardiologa může být zvážena léčba. Rozhodnutí o zařazení účastníka na doporučení kardiologa musí být oznámeno hlavnímu zkoušejícímu.
19. Zkoumané užívání léku do 14 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) od první dávky nivolumabu a relatlimabu.
20. S anamnézou neinfekční pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida.