Fase II-studie van nivolumab in combinatie met relatlimab bij patiënten met actieve melanoom hersenmetastasen

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar.
2. Levensverwachting > 12 weken.

3. Proefpersonen moeten een door de IRB/IEC goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier hebben ondertekend en gedateerd in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen. Dit moet worden verkregen voordat protocolgerelateerde procedures worden uitgevoerd die geen deel uitmaken van de normale zorg voor proefpersonen.

   • Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelschema's, laboratoriumtesten en andere vereisten van het onderzoek.

4. Histologisch bevestigd maligne melanoom met meetbare metastasen in de hersenen (≥ 0,5 cm).

5. Minstens één meetbare intracraniale doellaesie, die eerder niet werd behandeld met lokale therapie (geen eerdere SRS voor deze laesie).

   • Grootste diameter van ≥ 0,5 cm, maar ≤ 3 cm zoals bepaald met contrastversterkte MRI.

6. Representatieve in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) tumorspecimens in paraffineblokken (blokken hebben de voorkeur) OF ten minste 4 ongekleurde objectglaasjes, met een bijbehorend pathologierapport, voor het testen van tumor PD-L1-expressie:

   • Tumorweefsel moet van goede kwaliteit zijn op basis van het totale en levensvatbare tumorgehalte.
   • Patiënten die geen weefselmonsters hebben, kunnen tijdens de screeningperiode een biopsie ondergaan. Aanvaardbare monsters zijn kern-naaldbiopten voor diep tumorweefsel of excisie-, incisie-, pons- of forcepsbiopten voor cutane, subcutane of mucosale laesies. Fine Needle Aspirations (FNA) worden niet als acceptabel beschouwd voor weefselverkrijging.
   • Tumorweefsel van botmetastasen kan niet worden beoordeeld op PD-L1-expressie en is daarom niet acceptabel.
   • Als herhaalde biopsie echter niet haalbaar is en er geen archiefmateriaal beschikbaar is, kan de patiënt toch worden ingeschreven.
7. Voorafgaande SRT en eerdere excisie van maximaal 5 MBM is toegestaan ​​als er sprake is van volledig herstel, zonder neurologische gevolgen en als er meetbare niet-bestraalde laesies overblijven.

8. Groei of verandering in een eerder bestraalde laesie wordt niet als meetbaar beschouwd. Hergroei in de holte van een eerder weggesneden laesie wordt niet als meetbaar beschouwd.

   • Elke eerdere SRT naar hersenlaesies of eerdere excisie moet ≥ 1 week vóór aanvang van de dosering voor dit onderzoek hebben plaatsgevonden.

9. Straling naar niet-CZS laesies. Voorafgaande bestraling naar NIET-CZS is toegestaan ​​en vereist geen wash-outperiode voor het starten van de behandeling.
10. Proefpersonen moeten vrij zijn van neurologische tekenen en symptomen die verband houden met gemetastaseerde hersenlaesies en mogen geen systemische corticosteroïdtherapie nodig hebben gehad of gekregen hebben in de 5 dagen voorafgaand aan het begin van de protocoltherapie.
11. ECOG-prestatiestatus ≤1.
12. Adequate orgaanfunctie zoals hieronder beschreven.
13. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) mogen geen borstvoeding geven en moeten binnen 3 dagen voorafgaand aan de start van de dosering een negatieve zwangerschapstest ondergaan. Ze moet ermee instemmen een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het moment van de negatieve zwangerschapstest tot en met de duur van de behandeling met de studiecombinatie plus 5 halfwaardetijden van de studiebehandeling voor een totaal van 5 maanden na voltooiing van de behandeling. WOCBP moet ermee instemmen zich te houden aan de richtlijnen voor anticonceptie in Bijlage 5. OPMERKING: Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze geen vrouw is die zwanger kan worden zoals gedefinieerd in Bijlage 4.
14. Alle geassocieerde toxiciteit van eerdere of gelijktijdige kankertherapie moet zijn opgelost (tot ≤ graad 1 of baseline) voordat de studiebehandeling wordt toegediend. Dit sluit niet-ernstige toxiciteiten uit. Stabiele endocrinopathieën die vervangende therapie vereisen, zijn echter toegestaan.
15. Steroïden voor fysiologische vervanging zijn toegestaan.

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van bekende leptomeningeale betrokkenheid (lumbaalpunctie niet vereist).
2. Eerdere stereotactische of zeer conforme radiotherapie binnen 1 week voor aanvang van de dosering voor dit onderzoek. OPMERKING: Het stereotactische radiotherapieveld mag de hersenindexlaesie(s) niet bevatten.
3. Onderwerpen die eerder zijn behandeld met SRT > 5 laesies in de hersenen. Voorafgaande volledige hersenbestraling is niet toegestaan.
4. Hersenlaesie grootte > 3 cm.

5. Voorafgaande checkpoint-remmertherapie in de metastatische setting

   • Patiënten die ipilimumab en/of anti-PD1 kregen als adjuvante of neoadjuvante therapie, moeten een wash-outperiode van 6 maanden hebben voordat ze een dosering in dit onderzoek krijgen.

6. Proefpersonen met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Personen met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging vereist, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven.
7. Proefpersonen met een ernstige medische, neurologische of psychiatrische aandoening waarvan wordt geoordeeld dat ze niet in staat zijn om volledig te voldoen aan de onderzoekstherapie of beoordelingen, mogen niet worden ingeschreven.

8. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van een tweede maligniteit, tenzij de potentieel curatieve behandeling gedurende 2 jaar is voltooid zonder bewijs van maligniteit. Opmerking: de tijdseis is niet van toepassing op deelnemers die een succesvolle behandeling hebben ondergaan van oppervlakkige blaaskanker, in situ baarmoederhalskanker of andere in situ kankers. Proefpersonen met een volledig behandelde eerdere maligniteit en geen bewijs van ziekte gedurende ≥ 2 jaar komen in aanmerking.

   A. Uitsluiting van huidkanker: houd er rekening mee dat basaalcelcarcinoom en plaveiselcelcarcinoom zijn vrijgesteld van resectie voorafgaand aan de behandeling. (Resectie kan worden voltooid na het begin van de behandeling).

9. Heeft een bekende voorgeschiedenis van of is positief voor hepatitis B (hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C (hepatitis C-virus [HCV] RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd).

   A. OPMERKING: Zonder bekende geschiedenis moeten tests worden uitgevoerd om te bepalen of u in aanmerking komt. Testen op hepatitis C-antilichamen (Ab) is toegestaan ​​voor screeningsdoeleinden in landen waar HCV-RNA geen deel uitmaakt van de standaardzorg.

10. Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Er is geen HIV-test vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit.
11. Het gebruik van corticosteroïden is niet toegestaan ​​gedurende 10 dagen voorafgaand aan de start van de therapie (gebaseerd op 5 maal de verwachte halfwaardetijd van dexamethason), behalve bij patiënten die steroïden gebruiken voor fysiologische vervanging. Als alternatieve therapie met corticosteroïden is gebruikt, is overleg met de PI vereist om de wash-outperiode te bepalen voorafgaand aan het starten van de onderzoeksbehandeling.
12. Proefpersonen met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (≤ 10 mg dagelijkse prednison-equivalent) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na aanvang van de studie. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende steroïddoses > 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
13. Grote chirurgische ingreep, open biopsie (exclusief resectie van huidkanker), of significant traumatisch letsel binnen 14 dagen na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel (tenzij de wond is genezen) of anticipatie op de noodzaak van een grote operatie tijdens het onderzoek.
14. Niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
15. Vrouwen die borstvoeding geven of zwanger zijn.
16. Ongecontroleerde bijkomende ziekte (d.w.z. actieve infectie ≥ graad 2) of gelijktijdige aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de eindpunten van het onderzoek of het vermogen van de proefpersoon om deel te nemen zou verstoren.
17. Voorgeschiedenis van klinisch significante hartziekte of congestief hartfalen > New York Heart Association (NYHA) klasse 2. Proefpersonen mogen geen onstabiele angina pectoris (anginasymptomen in rust) of nieuw ontstane angina pectoris hebben gehad in de afgelopen 3 maanden of een myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden of een voorgeschiedenis van myocarditis.
18. Troponine T (TnT) of I (TnI) > 2 × institutionele ULN. Deelnemers met TnT- of TnI-waarden tussen > 1 tot 2 × ULN worden toegelaten als herhaalde niveaus binnen 24 uur ≤ 1 ULN zijn. Als de TnT- of TnI-waarden binnen 24 uur tussen >1 tot 2 × ULN liggen, kan de deelnemer een cardiaal consult ondergaan en in aanmerking komen voor behandeling, op aanbeveling van de cardioloog. Als herhalingsniveaus binnen 24 uur niet beschikbaar zijn, moet zo snel mogelijk een herhalingstest worden uitgevoerd. Als TnT- of TnI-herhalingsniveaus na 24 uur < 2 × ULN zijn, kan de deelnemer een cardiaal consult ondergaan en in aanmerking komen voor behandeling, op aanbeveling van de cardioloog. De beslissing om de deelnemer in te schrijven op aanraden van de cardioloog moet worden meegedeeld aan de hoofdonderzoeker.
19. Drugsgebruik in onderzoek binnen 14 dagen (of 5 halfwaardetijden, welke langer is) na de eerste dosis nivolumab en relatlimab.
20. Met een voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden of huidige pneumonitis nodig waren.