Estudio de fase II de nivolumab en combinación con relatlimab en pacientes con metástasis cerebrales de melanoma activo

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años.
2. Esperanza de vida > 12 semanas.

3. Los sujetos deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB/IEC de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales. Esto debe obtenerse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no sea parte de la atención normal del sujeto.

   • Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.

4. Melanoma maligno confirmado histológicamente con metástasis medibles en el cerebro (≥ 0,5 cm).

5. Al menos una lesión diana intracraneal medible, que previamente no se trató con terapia local (sin SRS previa a esta lesión).

   • Diámetro mayor de ≥ 0,5 cm, pero ≤ 3 cm según lo determinado por MRI con contraste.

6. Especímenes tumorales fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) representativos en bloques de parafina (se prefieren los bloques) O al menos 4 portaobjetos sin teñir, con un informe patológico asociado, para probar la expresión de PD-L1 en el tumor:

   • El tejido tumoral debe ser de buena calidad en función del contenido tumoral total y viable.
   • Los pacientes que no tengan muestras de tejido pueden someterse a una biopsia durante el período de selección. Las muestras aceptables incluyen biopsias con aguja central para tejido tumoral profundo o biopsias por escisión, incisión, punch o fórceps para lesiones cutáneas, subcutáneas o mucosas. Las aspiraciones con aguja fina (FNA) no se considerarán aceptables para la obtención de tejido.
   • El tejido tumoral de metástasis óseas no es evaluable para la expresión de PD-L1 y, por lo tanto, no es aceptable.
   • Sin embargo, si no es factible repetir la biopsia y aún no se dispone de tejido de archivo, se puede inscribir al paciente.
7. Se permite la SRT previa y la escisión previa de hasta 5 MBM si ha habido una recuperación completa, sin secuelas neurológicas, y quedan lesiones medibles no irradiadas.

8. No se considerará medible el crecimiento o cambio de una lesión previamente irradiada. El nuevo crecimiento en la cavidad de una lesión previamente extirpada no se considerará medible.

   • Cualquier SRT anterior a lesiones cerebrales o escisión previa debe haber ocurrido ≥ 1 semana antes del inicio de la dosificación para este estudio.

9. Radiación a lesiones NO del SNC. Se permite la radiación previa a NON-CNS y no requiere un período de lavado para el inicio del tratamiento.
10. Los sujetos deben estar libres de signos y síntomas neurológicos relacionados con lesiones cerebrales metastásicas y no deben haber requerido ni recibido terapia con corticosteroides sistémicos en los 5 días anteriores al inicio de la terapia del protocolo.
11. Estado funcional ECOG ≤1.
12. Función adecuada del órgano como se describe a continuación.
13. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) no deben estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 3 días anteriores al inicio de la dosificación. Debe aceptar usar un método anticonceptivo aceptable desde el momento de la prueba de embarazo negativa, durante la duración del tratamiento con la combinación del estudio más 5 vidas medias del tratamiento del estudio por un total de 5 meses posteriores a la finalización del tratamiento. WOCBP debe aceptar adherirse a la guía anticonceptiva del Apéndice 5. NOTA: Una participante femenina es elegible para participar si no es una mujer en edad fértil según se define en el Apéndice 4.
14. Toda la toxicidad asociada de la terapia contra el cáncer anterior o concurrente debe resolverse (a ≤ grado 1 o al valor inicial) antes de la administración del tratamiento del estudio. Esto excluye toxicidades no graves. Sin embargo, se permitirán endocrinopatías estables que requieran terapia de reemplazo.
15. Se permiten esteroides para reemplazo fisiológico.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de compromiso leptomeníngeo conocido (no se requiere punción lumbar).
2. Radioterapia estereotáctica o altamente conformada previa dentro de 1 semana antes del inicio de la dosificación para este estudio. NOTA: El campo de radioterapia estereotáctica no debe haber incluido la(s) lesión(es) índice(s) cerebral(es).
3. Sujetos tratados previamente con SRT > 5 lesiones en el cerebro. No se permite la radiación previa a todo el cerebro.
4. Tamaño de la lesión cerebral > 3 cm.

5. Tratamiento previo con inhibidores de puntos de control en el entorno metastásico

   • Los pacientes que recibieron ipilimumab y/o anti-PD1 como terapia adyuvante o neoadyuvante deben someterse a un lavado de 6 meses antes de recibir cualquier dosis en este estudio.

6. Sujetos con una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiera reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
7. No se deben inscribir sujetos con afecciones médicas, neurológicas o psiquiátricas importantes que se consideren incapaces de cumplir plenamente con la terapia del estudio o las evaluaciones.

8. El sujeto tiene antecedentes de una segunda neoplasia maligna, a menos que se haya completado un tratamiento potencialmente curativo sin evidencia de malignidad durante 2 años. Nota: El requisito de tiempo no se aplica a los participantes que se sometieron a un tratamiento exitoso de cáncer de vejiga superficial, cáncer de cuello uterino in situ u otros cánceres in situ. Los sujetos con una neoplasia maligna previa completamente tratada y sin evidencia de enfermedad durante ≥ 2 años son elegibles.

   a. Exclusión de cáncer de piel: tenga en cuenta que el carcinoma de células basales y el carcinoma de células escamosas están exentos de la necesidad de resección antes del tratamiento. (La resección se puede completar después del inicio del tratamiento).

9. Tiene antecedentes conocidos o es positivo para la hepatitis B (reacción al antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) o hepatitis C (se detecta ARN [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC]).

   a. NOTA: Sin antecedentes conocidos, se deben realizar pruebas para determinar la elegibilidad. La prueba de anticuerpos (Ab) contra la hepatitis C está permitida con fines de detección en países donde el ARN del VHC no forma parte del estándar de atención.

10. Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requieren pruebas de VIH a menos que lo ordene la autoridad de salud local.
11. No se permite el uso de corticosteroides durante los 10 días previos al inicio de la terapia (basado en 5 veces la vida media esperada de la dexametasona), excepto en pacientes que toman esteroides para reemplazo fisiológico. Si se ha utilizado una terapia alternativa con corticosteroides, se requiere consultar con el IP para determinar el período de lavado antes de iniciar el tratamiento del estudio.
12. Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (≤ 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores al inicio del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
13. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta (excluida la resección de cáncer de piel) o lesión traumática significativa dentro de los 14 días posteriores al inicio del fármaco del estudio (a menos que la herida haya cicatrizado) o anticipación de la necesidad de una cirugía mayor durante el estudio.
14. Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza.
15. Mujeres que están amamantando o embarazadas.
16. Enfermedad intercurrente no controlada (es decir, infección activa ≥ grado 2) o condición concurrente que, en opinión del investigador, interferiría con los criterios de valoración del estudio o la capacidad del sujeto para participar.
17. Antecedentes de enfermedad cardíaca clínicamente significativa o insuficiencia cardíaca congestiva > Clase 2 de la New York Heart Association (NYHA). Los sujetos no deben tener angina inestable (síntomas anginosos en reposo) o angina de nueva aparición en los últimos 3 meses o infarto de miocardio en los últimos 6 meses o antecedentes de miocarditis.
18. Troponina T (TnT) o I (TnI) > 2 × LSN institucional. Se permitirán participantes con niveles de TnT o TnI entre > 1 y 2 × ULN si los niveles repetidos dentro de las 24 horas son ≤ 1 ULN. Si los niveles de TnT o TnI están entre >1 y 2 × ULN dentro de las 24 horas, el participante puede someterse a una consulta cardíaca y ser considerado para el tratamiento, siguiendo la recomendación del cardiólogo. Cuando los niveles repetidos dentro de las 24 horas no están disponibles, se debe realizar una prueba repetida lo antes posible. Si los niveles repetidos de TnT o TnI más allá de las 24 horas son < 2 × ULN, el participante puede someterse a una consulta cardíaca y ser considerado para el tratamiento, siguiendo la recomendación del cardiólogo. La decisión de inscribir al participante siguiendo la recomendación del cardiólogo debe notificarse al investigador principal.
19. Uso de fármacos en investigación dentro de los 14 días (o 5 semividas, lo que sea más largo) de la primera dosis de nivolumab y relatlimab.
20. Con antecedentes de neumonitis no infecciosa que requirió esteroides o neumonitis actual.