Cadonilimab Plus Nab-Paclitaxel til patienter med tilbagevendende eller metastatisk livmoderhalskræft, der er resistente over for immune checkpoint-hæmmere

Inklusionskriterier:

1. Emner er autonome og fuldt autonome, forstår og underskriver frivilligt et skriftligt informeret samtykke inden for 30 dage før tilmelding.
2. Alder ≥ 18 og ≤ 75 år gammel på datoen for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring, kvinde.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0 eller 1.
4. Forventet overlevelsesperiode ≥ 3 måneder.
5. Vedvarende, tilbagevendende eller metastatisk livmoderhalskræft bekræftet af histologi eller cytologi.
6. Forsøgspersoner, der tidligere har svigtet behandling med PD-1-, PD-L1- eller CTLA4-hæmmere.
7. Der er mindst én målbar tumorlæsion i henhold til RECIST v1.1-standarden; tumorlæsioner i det tidligere strålebehandlingsområde eller andre lokoregionale behandlingssteder betragtes generelt ikke som målbare læsioner, medmindre læsionen har en sikker progression og fortsætter efter 3 måneders strålebehandling, eller læsionens tumorkarakter bekræftes ved biopsi.
8. Alle forsøgspersoner skal give informeret samtykke til at udlevere friske tumorvævsprøver eller tumorvævsprøver arkiveret inden for 5 år (formalinfikserede paraffinindlejrede [FFPE] vævsvoksblokke eller mindst 5 ufarvede tumorvæv Biopsiprøver, helst frisk opnået tumorvæv prøver). Hvis forsøgspersonen ikke kan levere tumorvævsprøven arkiveret inden for 5 år før randomisering, eller tumorvævsprøven ikke er egnet til brug, skal der udføres en biopsi for at indsamle frisk tumorvæv; hvis investigator vurderer, at der er en sikkerhedsrisiko ved forsøgspersonens tumorvævsbiopsi, skal Diskuter med lægemonitor.
9. Forsøgspersonen indvilliger i at indsamle tumorvævs- og perifere blodprøver, der er nødvendige i screeningsperioden og forskningsprocessen, og anvende dem til relevant forskning.

10. Resultaterne af laboratorieundersøgelser efter screeningsperioden tyder på, at forsøgspersonen har en god organfunktion:

    1. Hæmatologi (ingen blodkomponenter og cellevækstfaktorunderstøttende behandling er tilladt inden for 2 uger før randomisering): i. Den absolutte værdi af neutrofiler ANC ≥ 1,5 × 109/L (1.500/mm3); ii. Blodpladeantal ≥ 100 × 109/L (100.000/mm3); iii. Hæmoglobin ≥ 90 g/L.

    2. Nyrer: i. Beregnet kreatininclearance* (CrCl) ≥ 50 ml/min

       * CrCl vil blive beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault formlen (Cockcroft-Gault formel) CrCl (mL/min) = {(140 - alder) × kropsvægt (kg) × 0,85}/ (serum kreatinin. (mg/dL) x 72) ii. Urinprotein < 2+ eller 24-timers (h) urinprotein kvantitativt < 1,0 g.

    3. Lever: i. Serum total bilirubin (TBil) ≤ 1,5 × ULN ii. AST og ALT ≤ 2,5× ULN iii. Serumalbumin (ALB) ≥ 28 g/L
    4. koagulationsfunktion: i. International normalized ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN (hvis forsøgspersonen modtager antikoagulantbehandling, skal forsøgspersonen modtage en stabil dosis af antikoagulant og koagulationsparametre på screeningstidspunktet (PT/INR og APTT) ) var inden for de forventede områder med antikoagulantbehandling).
    5. Hjertefunktion: i. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.

11. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en serumgraviditetstest inden for 3 dage før den første dosis, og resultatet er negativt. Hvis en kvinde i den fødedygtige alder har sex med en usteriliseret mandlig partner, skal forsøgspersonen bruge en acceptabel og effektiv præventionsmetode siden screeningen og skal acceptere at fortsætte med at bruge disse forholdsregler indtil efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet 6 måneder; Periodisk abstinens og rytmeprævention er uacceptable præventionsmetoder.

    1. Kvinder i den fødedygtige alder defineres som kvinder, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller total hysterektomi) eller som ikke har gennemgået overgangsalderen (menopause er defineret som mindst overgangsalder i 12 på hinanden følgende måneder, serum follikelstimulerende hormonniveau er inden for laboratoriereferenceområdet for postmenopausale kvinder);
    2. En yderst effektiv præventionsmetode er en, der har en lav frekvens af svangerskabsforebyggende svigt (f.eks. mindre end 1 % om året), når den bruges korrekt og konsekvent. Ikke alle præventionsmetoder er lige effektive. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal bruge barriereprævention eller hormonprævention (såsom orale præventionsmidler) for at sikre, at graviditet ikke opstår.
12. Forsøgspersonerne er villige og i stand til at overholde tidsplanen for besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre krav i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

1. Lider af andre aktive maligne tumorer inden for 3 år før randomisering, undtagen lokalt helbredelige tumortyper og dem, der er blevet helbredt, såsom pladecellekarcinom i huden, basalcellekarcinom i huden, overfladisk blærekræft, carcinom in situ i brystet .
2. Alvorlig immunterapirelateret toksicitet forekom under den tidligere anti-PD-1/PD-L1 monoklonale antistofbehandling, inklusive men ikke begrænset til: grad 3/4 lungebetændelse, proteinuri, uveitis eller episkleritis, myasthenia gravis, pancreatitis, hepatitis, bulløs hudsygdom (herunder SJS, TEN); grad 2-4 encephalitis, myocarditis; enhver grad af Guillain-Barré syndrom, tværgående myelitis; alvorlig betændelse, der væsentligt påvirker livskvaliteten af ​​patientens kønsled.
3. Modtog kemoterapi, strålebehandling, biologisk terapi, endokrin terapi, immunterapi eller andre ikke-markedsførte kliniske forskningslægemidler og andre antitumorbehandlinger inden for 4 uger før første brug af undersøgelseslægemidlet.
4. Modtog nab-paclitaxel lægemiddelbehandling inden for 6 måneder før første brug af undersøgelseslægemidlet. Kendte kontraindikationer for nab-paclitaxel eller overfølsomhed over for nogen af ​​dets komponenter.
5. Modtaget lægemidler med immunmodulerende virkninger (såsom thymosin, interferon, interleukin-2) inden for 2 uger før randomisering; modtaget kinesisk patentmedicin med antitumorindikationer (såsom Aidi-injektion osv.) inden for 2 uger før randomisering.
6. Modtaget større organkirurgi (ikke inklusive nålebiopsi osv.) eller oplevet betydelige traumer inden for 4 uger før den første brug af undersøgelseslægemidlet, eller krævede elektiv kirurgi under forsøget
7. Der er metastaser i centralnervesystemet eller kræftmeningitis.
8. Pleural effusion, perikardiel effusion eller peritoneal effusion med ukontrollerbart behov for gentagen dræning (mere end én gang om måneden) af forsøgspersoner.
9. Lider af aktive eller tilbagevendende autoimmune sygdomme; undtagen følgende: vitiligo, alopeci, psoriasis eller eksem, der ikke kræver systemisk behandling; hypothyroidisme forårsaget af autoimmun thyroiditis, der kun kræver stabile doser af hormonsubstitutionsterapi; type 1-diabetes, der kun kræver en konstant dosis insulinerstatningsterapi.

10. Forsøgspersoner, der skal bruge > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende dosis af glukokortikoid eller andre immunsuppressive lægemidler til systemisk behandling inden for 14 dage før randomisering; undtagen følgende

    1. Inhaleret, oftalmisk eller topisk glukokortikoidbehandling med en dosis på ≤ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende dosis er tilladt.
    2. Fysiologisk glukokortikoid substitutionsterapi, med en dosis på ≤ 10 mg/dag prednison eller en tilsvarende dosis af glukokortikoid.
    3. Glukokortikoider som profylakse ved overfølsomhedsreaktioner (f.eks. før CT-undersøgelse).
11. Levende vacciner er blevet brugt inden for 4 uger før randomisering.
12. Kendt primær eller sekundær immundefekt, herunder human immundefekt virus (HIV) antistoftest positiv.
13. Kendt historie med allogen organtransplantation og allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
14. Kendt historie med interstitiel lungesygdom eller ikke-infektiøs lungebetændelse.
15. Alvorlig infektion forekom inden for 4 uger før randomisering, inklusive men ikke begrænset til komplikationer, der krævede hospitalsindlæggelse, sepsis eller svær lungebetændelse.
16. Der er aktive infektioner, som kræver systemisk behandling (herunder aktiv tuberkulose og aktiv Treponema pallidum-infektion), og som har brugt systemiske antibakterielle, antivirale eller antifungale lægemidler inden for 2 uger før randomisering; Bemærk: for type B er antivirale lægemidler, der anvendes til viral hepatitis, udelukket.
17. Aktive hepatitis B-individer, inaktive eller asymptomatiske hepatitis B-virus (HBV)-bærere (hepatitis B-overfladeantigen [HBsAg]-positivt) og HBV-DNA > 1000 IE/mL) og forsøgspersoner med aktivt hepatitis C-virus.
18. Lider af aktiv eller dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (såsom Crohns sygdom, colitis ulcerosa), aktiv diverticulitis. Der er kliniske manifestationer af gastrointestinal obstruktion, eller rutinemæssig parenteral væskerehydrering, parenteral ernæring eller indlagt mavesonde er påkrævet.

19. Enhver af følgende kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme:

    1. Myokardieinfarkt, ustabil angina, lungeemboli, aortadissektion, dyb venøs trombose og enhver arteriel tromboembolisk hændelse forekom inden for 6 måneder før randomisering;
    2. Hjertesvigt med New York Heart Association (NYHA) funktionsklasse ≥ II;
    3. Der er alvorlige arytmier, der kræver langvarig lægemiddelintervention; patienter med atrieflimren, som er asymptomatiske og har stabile ventrikulære frekvenser, er tilladt;
    4. Cerebrovaskulære hændelser (CVA) forekom inden for 6 måneder før randomisering;
    5. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50%;
    6. Tidligere historie med myokarditis eller kardiomyopati.

    7. Hypertension (defineret som systolisk blodtryk > 150 mmHg, diastolisk blodtryk > 100 mmHg), der forbliver ukontrolleret efter tilstrækkelig antihypertensiv lægemiddelbehandling, eller en historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.

       20) Kendt historie med svær overfølsomhed over for andre monoklonale antistoffer. 21) NCI CTCAE v5.0 ≥ grad 3 perifer neuropati eksisterer. 22) Toksiciteten af ​​tidligere antitumorbehandling er ikke blevet lindret, defineret som toksiciteten ikke er genvundet til NCI CTCAE v5.0 ≤ 2 grader eller niveauet specificeret i inklusions-/eksklusionskriterierne (undtagen hårtab) 23) investigator mener, at det kan føre til risiko for at modtage undersøgelseslægemidlets behandling eller enhver tilstand, der vil forstyrre evalueringen af ​​undersøgelseslægemidlet eller forsøgspersonernes sikkerhed eller fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne (såsom lider af andre alvorlige sygdomme eller psykiske sygdomme osv.).

       24) Tilmeld dig et andet klinisk studie på samme tid, medmindre det er et observationelt, ikke-interventionelt klinisk studie eller opfølgningsperiode på et interventionsstudie.

       25) Gravide eller ammende kvinder. 26) Emner, som efterforskeren anser for at være uegnede til at deltage i retssagen af ​​andre årsager.