Cadonilimab plus Nab-Paclitaxel für Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Gebärmutterhalskrebs, die gegen Immun-Checkpoint-Inhibitoren resistent sind

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden sind autonom und vollständig autonom, verstehen und unterschreiben freiwillig eine schriftliche Einverständniserklärung innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung.
2. Alter ≥ 18 und ≤ 75 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung, weiblich.
3. Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
4. Erwartete Überlebenszeit ≥ 3 Monate.
5. Anhaltender, rezidivierender oder metastasierter Gebärmutterhalskrebs, bestätigt durch Histologie oder Zytologie.
6. Patienten, bei denen zuvor eine Behandlung mit PD-1-, PD-L1- oder CTLA4-Inhibitoren fehlgeschlagen ist.
7. Es liegt mindestens eine messbare Tumorläsion nach RECIST v1.1-Standard vor; Tumorläsionen im vorherigen Strahlentherapiebereich oder an anderen lokoregionären Behandlungsstellen werden im Allgemeinen nicht als messbare Läsionen angesehen, es sei denn, die Läsion weist eine eindeutige Progression auf und besteht nach 3 Monaten Strahlentherapie fort oder die Tumornatur der Läsion wird durch Biopsie bestätigt.
8. Alle Probanden müssen ihre Einverständniserklärung abgeben, um frisch gewonnene Tumorgewebeproben oder innerhalb von 5 Jahren archivierte Tumorgewebeproben (formalinfixierte, in Paraffin eingebettete [FFPE] Gewebewachsblöcke oder mindestens 5 ungefärbte Tumorgewebebiopsieproben, vorzugsweise frisch gewonnenes Tumorgewebe) bereitzustellen Proben). Wenn der Proband die innerhalb von 5 Jahren vor der Randomisierung archivierte Tumorgewebeprobe nicht zur Verfügung stellen kann oder die Tumorgewebeprobe nicht zur Verwendung geeignet ist, muss eine Biopsie durchgeführt werden, um frisches Tumorgewebe zu gewinnen; Wenn der Prüfer der Meinung ist, dass bei der Tumorgewebebiopsie des Probanden ein Sicherheitsrisiko besteht, besprechen Sie dies mit einem medizinischen Monitor.
9. Der Proband erklärt sich damit einverstanden, Tumorgewebe und periphere Blutproben zu sammeln, die während des Screening-Zeitraums und des Forschungsprozesses erforderlich sind, und sie für relevante Forschung einzusetzen.

10. Die Ergebnisse der Labortests nach dem Screening-Zeitraum deuten darauf hin, dass das Subjekt eine gute Organfunktion hat:

    1. Hämatologie (innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung sind keine unterstützenden Behandlungen mit Blutkomponenten und Zellwachstumsfaktoren erlaubt): i. Der absolute Wert der neutrophilen ANC ≥ 1,5 × 109/l (1.500/mm3); ii. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l (100.000/mm3); iii. Hämoglobin ≥ 90 g/l.

    2. Nieren: i. Berechnete Kreatinin-Clearance* (CrCl) ≥ 50 ml/min

       * CrCl wird anhand der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft-Gault-Formel) berechnet CrCl (ml/min) = {(140 – Alter) × Körpergewicht (kg) × 0,85}/ (Serumkreatinin. (mg/dl) × 72) ii. Urinprotein < 2+ oder 24-Stunden (h) Urinprotein quantitativ < 1,0 g.

    3. Leber: i. Gesamtbilirubin im Serum (TBil) ≤ 1,5 × ULN ii. AST und ALT ≤ 2,5× ULN iii. Serumalbumin (ALB) ≥ 28 g/l
    4. Gerinnungsfunktion: i. International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN (wenn der Proband eine Antikoagulanzientherapie erhält, muss der Proband zum Zeitpunkt des Screenings eine stabile Antikoagulansdosis und Gerinnungsparameter erhalten (PT/INR und APTT ) lagen bei Antikoagulanzientherapie innerhalb der erwarteten Bereiche).
    5. Herzfunktion: i. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.

11. Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis ein Schwangerschaftstest im Serum durchgeführt werden, und das Ergebnis ist negativ. Wenn eine gebärfähige Patientin Sex mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner hat, muss die Patientin seit dem Screening eine akzeptable und wirksame Verhütungsmethode anwenden und sich bereit erklären, diese Vorsichtsmaßnahmen bis nach der letzten Dosis des Studienmedikaments 6 Monate lang anzuwenden; Periodische Abstinenz und Rhythmuskontrazeption sind inakzeptable Verhütungsmethoden.

    1. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie oder totale Hysterektomie) oder die sich keiner Menopause unterzogen haben (Menopause ist definiert als mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate Menopause, der Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons liegt innerhalb des Laborreferenzbereichs für postmenopausale Frauen);
    2. Eine hochwirksame Verhütungsmethode ist eine, die bei korrekter und konsequenter Anwendung eine geringe Rate an Verhütungsversagen aufweist (z. B. weniger als 1 % pro Jahr). Nicht alle Verhütungsmethoden sind gleich wirksam. Frauen im gebärfähigen Alter müssen Barriereverhütungsmittel oder hormonelle Verhütungsmittel (z. B. orale Kontrazeptiva) anwenden, um sicherzustellen, dass keine Schwangerschaft eintritt.
12. Die Probanden sind bereit und in der Lage, den Besuchsplan, Behandlungspläne, Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Leiden an anderen aktiven bösartigen Tumoren innerhalb von 3 Jahren vor der Randomisierung, mit Ausnahme von lokal heilbaren Tumorarten und solchen, die geheilt wurden, wie z. B. Plattenepithelkarzinom der Haut, Basalzellkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs, Carcinoma in situ der Brust .
2. Schwere immuntherapiebedingte Toxizität trat während der vorherigen Behandlung mit monoklonalen Anti-PD-1/PD-L1-Antikörpern auf, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Pneumonie Grad 3/4, Proteinurie, Uveitis oder Episkleritis, Myasthenia gravis, Pankreatitis, Hepatitis, bullöse Hauterkrankung (einschließlich SJS, TEN); Grad 2-4 Enzephalitis, Myokarditis; jeder Grad des Guillain-Barré-Syndroms, transversale Myelitis; schwere Entzündung, die die Lebensqualität der Geschlechtsgelenke des Patienten erheblich beeinträchtigt.
3. Erhaltene Chemotherapie, Strahlentherapie, biologische Therapie, endokrine Therapie, Immuntherapie oder andere nicht vermarktete klinische Forschungsmedikamente und andere Antitumorbehandlungen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments.
4. Erhaltene nab-Paclitaxel-Arzneimitteltherapie innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments. Bekannte Kontraindikationen für Nab-Paclitaxel oder Überempfindlichkeit gegen einen seiner Bestandteile.
5. Erhaltene Medikamente mit immunmodulatorischer Wirkung (wie Thymosin, Interferon, Interleukin-2) innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung; erhielten innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung chinesische Patentarzneimittel mit Antitumor-Indikationen (wie Aidi-Injektion usw.).
6. Erhielt eine größere Organoperation (ohne Nadelbiopsie usw.) oder erlitt innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments ein signifikantes Trauma oder benötigte eine elektive Operation während der Studie
7. Es gibt Metastasen im Zentralnervensystem oder krebsartige Meningitis.
8. Pleuraerguss, Perikarderguss oder Peritonealerguss mit unkontrollierbarer Notwendigkeit einer wiederholten Drainage (mehr als einmal im Monat) der Probanden.
9. Leiden an aktiven oder wiederkehrenden Autoimmunerkrankungen; mit Ausnahme der folgenden: Vitiligo, Alopezie, Psoriasis oder Ekzeme, die keine systemische Behandlung erfordern; Hypothyreose verursacht durch Autoimmunthyreoiditis, die nur stabile Dosen einer Hormonersatztherapie erfordert; Typ-1-Diabetes, der nur eine konstante Dosis einer Insulinersatztherapie erfordert.

10. Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung > 10 mg/Tag Prednison oder eine äquivalente Dosis von Glucocorticoid oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln zur systemischen Behandlung anwenden müssen; außer folgendem

    1. Eine inhalative, ophthalmologische oder topische Glukokortikoidtherapie mit einer Dosis von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder einer äquivalenten Dosis ist erlaubt.
    2. Physiologische Glukokortikoid-Ersatztherapie mit einer Dosis von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder einer äquivalenten Dosis Glukokortikoid.
    3. Glukokortikoide zur Prophylaxe von Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. vor CT-Untersuchung).
11. Lebendimpfstoffe wurden innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung verwendet.
12. Bekannter primärer oder sekundärer Immundefekt, einschließlich eines positiven Antikörpertests gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV).
13. Bekannte Geschichte der allogenen Organtransplantation und allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation.
14. Bekannte interstitielle Lungenerkrankung oder nicht infektiöse Lungenentzündung in der Vorgeschichte.
15. Schwerwiegende Infektionen traten innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung auf, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Komplikationen, die einen Krankenhausaufenthalt erforderten, Sepsis oder schwere Lungenentzündung.
16. Es gibt aktive Infektionen, die eine systemische Behandlung erfordern (einschließlich aktiver Tuberkulose und aktiver Treponema-pallidum-Infektion) und bei denen innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung systemische antibakterielle, antivirale oder antimykotische Arzneimittel angewendet wurden; Hinweis: Für Typ B sind antivirale Medikamente, die bei viraler Hepatitis eingesetzt werden, ausgeschlossen.
17. Aktive Hepatitis-B-Patienten, inaktive oder asymptomatische Träger des Hepatitis-B-Virus (HBV) (Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-positiv) und HBV-DNA > 1000 IE/ml) und Patienten mit aktivem Hepatitis-C-Virus.
18. Leiden an aktiver oder dokumentierter entzündlicher Darmerkrankung (wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), aktiver Divertikulitis. Es gibt klinische Manifestationen einer gastrointestinalen Obstruktion oder eine routinemäßige parenterale Flüssigkeitsrehydration, parenterale Ernährung oder eine Magenverweilsonde sind erforderlich.

19. Eine der folgenden kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen:

    1. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Lungenembolie, Aortendissektion, tiefe Venenthrombose und alle arteriellen thromboembolischen Ereignisse traten innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung auf;
    2. Herzinsuffizienz mit New York Heart Association (NYHA) Funktionsklasse ≥ II;
    3. Es gibt schwere Arrhythmien, die eine langfristige medikamentöse Intervention erfordern; Patienten mit Vorhofflimmern, die asymptomatisch sind und stabile ventrikuläre Frequenzen haben, sind erlaubt;
    4. Zerebrovaskuläre Ereignisse (CVA) traten innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung auf;
    5. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %;
    6. Vorgeschichte von Myokarditis oder Kardiomyopathie.

    7. Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg, diastolischer Blutdruck > 100 mmHg), die nach adäquater antihypertensiver medikamentöser Behandlung unkontrolliert bleibt, oder eine Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie.

       20) Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegenüber anderen monoklonalen Antikörpern in der Vorgeschichte. 21) NCI CTCAE v5.0 ≥ Grad 3 periphere Neuropathie liegt vor. 22) Die Toxizität einer vorherigen Antitumortherapie wurde nicht gelindert, definiert als die Toxizität hat sich nicht auf NCI CTCAE v5.0 ≤ 2-Grade oder das in den Einschluss-/Ausschlusskriterien angegebene Niveau erholt (außer Haarausfall) 23) The Der Prüfarzt ist der Ansicht, dass dies zu einem Risiko führen kann, die Behandlung mit dem Studienmedikament zu erhalten, oder zu einem Zustand, der die Bewertung des Studienmedikaments oder die Sicherheit der Probanden oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigt (z. B. das Leiden an anderen schweren Krankheiten oder Geisteskrankheiten usw.).

       24) Melden Sie sich gleichzeitig für eine andere klinische Studie an, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende, nicht-interventionelle klinische Studie oder um einen Nachbeobachtungszeitraum einer interventionellen Studie.

       25) Schwangere oder stillende Frauen. 26) Probanden, die vom Prüfarzt aus anderen Gründen als ungeeignet für die Teilnahme an der Studie angesehen werden.