Cadonilimab Plus Nab-Paclitaxel voor patiënten met recidiverende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker die resistent zijn tegen immuuncontrolepuntremmers

Inclusiecriteria:

1. Onderwerpen zijn autonoom en volledig autonoom, begrijpen en ondertekenen vrijwillig een schriftelijke geïnformeerde toestemming binnen 30 dagen vóór inschrijving.
2. Leeftijd ≥ 18 en ≤ 75 jaar oud op de datum van ondertekening van het toestemmingsformulier, vrouw.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatusscore van 0 of 1.
4. Verwachte overlevingsperiode ≥ 3 maanden.
5. Aanhoudende, recidiverende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker bevestigd door histologie of cytologie.
6. Proefpersonen bij wie eerder een behandeling met PD-1-, PD-L1- of CTLA4-remmers niet is gelukt.
7. Er is ten minste één meetbare tumorlaesie volgens de RECIST v1.1-standaard; tumorlaesies in het vorige radiotherapiegebied of andere locoregionale behandelingsplaatsen worden over het algemeen niet als meetbare laesies beschouwd, tenzij de laesie duidelijke progressie vertoont en aanhoudt na 3 maanden radiotherapie, of de tumoraard van de laesie wordt bevestigd door biopsie.
8. Alle proefpersonen moeten geïnformeerde toestemming geven om vers verkregen tumorweefselmonsters of binnen 5 jaar gearchiveerde tumorweefselmonsters te verstrekken (in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde [FFPE] weefselwasblokken of ten minste 5 ongekleurd tumorweefsel Biopsiemonsters, bij voorkeur vers verkregen tumorweefsel monsters). Als de proefpersoon het gearchiveerde tumorweefselmonster niet binnen 5 jaar vóór randomisatie kan verstrekken of het tumorweefselmonster niet geschikt is voor gebruik, moet een biopsie worden uitgevoerd om vers tumorweefsel te verzamelen; als de onderzoeker oordeelt dat er een veiligheidsrisico bestaat in de biopsie van het tumorweefsel van de proefpersoon, de monitor Bespreken met medisch.
9. De proefpersoon stemt ermee in om tumorweefsel en perifere bloedmonsters te verzamelen die nodig zijn tijdens de screeningperiode en het onderzoeksproces en deze toe te passen op relevant onderzoek.

10. De resultaten van laboratoriumtests na de screeningsperiode suggereren dat de proefpersoon een goede orgaanfunctie heeft:

    1. Hematologie (binnen 2 weken voor randomisatie is geen ondersteunende behandeling met bloedproducten en celgroeifactoren toegestaan): i. De absolute waarde van neutrofielen ANC ≥ 1,5 × 109/L (1.500/mm3); ii. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 109/l (100.000/mm3); iii. Hemoglobine ≥ 90 g/L.

    2. Nieren: ik. Berekende creatinineklaring* (CrCl) ≥ 50 ml/min

       * CrCl wordt berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft-Gault-formule) CrCl (ml/min) = {(140 - leeftijd) × lichaamsgewicht (kg) × 0,85}/ (serumcreatinine. (mg/dL) × 72) ii. Urine-eiwit < 2+ of 24-uurs (h) urine-eiwit kwantitatief < 1,0 g.

    3. Lever: ik. Serum totaal bilirubine (TBil) ≤ 1,5 × ULN ii. AST en ALT ≤ 2,5× ULN iii. Serumalbumine (ALB) ≥ 28 g/L
    4. stollingsfunctie: i. Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN (als de proefpersoon antistollingstherapie krijgt, moet de proefpersoon een stabiele dosis antistollingsmiddel en stollingsparameters krijgen op het moment van screening (PT/INR en APTT ) vielen binnen het verwachte bereik bij behandeling met anticoagulantia).
    5. Hartfunctie: i. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50%.

11. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 3 dagen vóór de eerste dosis een serumzwangerschapstest ondergaan en het resultaat is negatief. Als een vrouwelijke proefpersoon die zwanger kan worden seks heeft met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moet de proefpersoon sinds de screening een aanvaardbare en effectieve anticonceptiemethode gebruiken en ermee instemmen deze voorzorgsmaatregelen te blijven gebruiken tot na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel 6 maanden; Periodieke onthouding en ritmische anticonceptie zijn onaanvaardbare anticonceptiemethoden.

    1. Vrouwen die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd (d.w.z. bilaterale afbinding van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of totale hysterectomie) of die geen menopauze hebben ondergaan (de menopauze wordt gedefinieerd als ten minste de menopauze gedurende 12 opeenvolgende maanden, de serumconcentratie van follikelstimulerend hormoon ligt binnen het laboratoriumreferentiebereik voor postmenopauzale vrouwen);
    2. Een zeer effectieve anticonceptiemethode is een methode met een laag percentage anticonceptieve mislukkingen (bijv. minder dan 1% per jaar) bij correct en consistent gebruik. Niet alle anticonceptiemethoden zijn even effectief. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten barrière-anticonceptie of hormonale anticonceptie (zoals orale anticonceptiva) gebruiken om ervoor te zorgen dat er geen zwangerschap optreedt.
12. De proefpersonen zijn bereid en in staat om te voldoen aan het schema van bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere vereisten van het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Lijden aan andere actieve kwaadaardige tumoren binnen 3 jaar voor randomisatie, behalve lokaal geneesbare tumortypes en degenen die zijn genezen, zoals plaveiselcelcarcinoom van de huid, basaalcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, carcinoma in situ van de borst .
2. Ernstige immunotherapie-gerelateerde toxiciteit trad op tijdens de eerdere anti-PD-1/PD-L1 monoklonale antilichaambehandeling, inclusief maar niet beperkt tot: graad 3/4 pneumonie, proteïnurie, uveïtis of episcleritis, myasthenia gravis, pancreatitis, hepatitis, bulleuze huidziekte (inclusief SJS, TEN); graad 2-4 encefalitis, myocarditis; elke graad van Guillain-Barré-syndroom, myelitis transversa; ernstige ontsteking die de kwaliteit van leven van de geslachtsgewrichten van de patiënt aanzienlijk beïnvloedt.
3. Kreeg chemotherapie, radiotherapie, biologische therapie, endocriene therapie, immunotherapie of andere niet op de markt gebrachte geneesmiddelen voor klinisch onderzoek en andere antitumorbehandelingen binnen 4 weken vóór het eerste gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel.
4. Behandeling met nab-paclitaxel ontvangen binnen 6 maanden vóór het eerste gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel. Bekende contra-indicaties voor nab-paclitaxel of overgevoeligheid voor een van de componenten.
5. Geneesmiddelen ontvangen met immunomodulerende effecten (zoals thymosine, interferon, interleukine-2) binnen 2 weken vóór randomisatie; ontvangen Chinese patentgeneesmiddelen met antitumorindicaties (zoals Aidi-injectie, etc.) binnen 2 weken voor randomisatie.
6. Onderging een grote orgaanoperatie (exclusief naaldbiopsie, enz.) of ondervond een aanzienlijk trauma binnen 4 weken vóór het eerste gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel, of vereiste een electieve operatie tijdens het onderzoek
7. Er is metastase van het centrale zenuwstelsel of kankerachtige meningitis.
8. Pleurale effusie, pericardiale effusie of peritoneale effusie met onbeheersbare behoefte aan herhaalde drainage (meer dan eens per maand) van proefpersonen.
9. Lijdend aan actieve of terugkerende auto-immuunziekten; met uitzondering van het volgende: vitiligo, alopecia, psoriasis of eczeem waarvoor geen systemische behandeling nodig is; hypothyreoïdie veroorzaakt door auto-immune thyreoïditis waarvoor alleen stabiele doses hormoonvervangingstherapie nodig zijn; type 1-diabetes waarvoor alleen een constante dosis insulinesubstitutietherapie nodig is.

10. Proefpersonen die > 10 mg/dag prednison of een equivalente dosis glucocorticoïd of andere immunosuppressiva moeten gebruiken voor systemische behandeling binnen 14 dagen vóór randomisatie; behalve het volgende

    1. Geïnhaleerde, oftalmische of topische glucocorticoïdtherapie met een dosis van ≤ 10 mg/dag prednison of equivalente dosis is toegestaan.
    2. Fysiologische vervangingstherapie met glucocorticoïden, met een dosis van ≤ 10 mg/dag prednison of een equivalente dosis glucocorticoïd.
    3. Glucocorticoïden als profylaxe bij overgevoeligheidsreacties (vb. voor CT-onderzoek).
11. Levende vaccins zijn binnen 4 weken voor randomisatie gebruikt.
12. Bekende primaire of secundaire immunodeficiëntie, inclusief humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaamtest positief.
13. Bekende geschiedenis van allogene orgaantransplantatie en allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
14. Bekende geschiedenis van interstitiële longziekte of niet-infectieuze longontsteking.
15. Ernstige infectie vond plaats binnen 4 weken voor randomisatie, inclusief maar niet beperkt tot complicaties waarvoor ziekenhuisopname, sepsis of ernstige longontsteking nodig was.
16. Er zijn actieve infecties die systemische behandeling vereisen (waaronder actieve tuberculose en actieve Treponema pallidum-infectie) en die binnen 2 weken vóór randomisatie systemische antibacteriële, antivirale of antischimmelmiddelen hebben gebruikt; Opmerking: voor type B zijn antivirale middelen die worden gebruikt voor virale hepatitis uitgesloten.
17. Actieve hepatitis B-patiënten, inactieve of asymptomatische dragers van het hepatitis B-virus (HBV) (hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] positief) en HBV DNA> 1000 IE/ml), en patiënten met actief hepatitis C-virus.
18. Lijdt aan een actieve of gedocumenteerde inflammatoire darmaandoening (zoals de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa), actieve diverticulitis. Er zijn klinische manifestaties van gastro-intestinale obstructie, of routinematige parenterale vochtrehydratie, parenterale voeding of een inwonende maagsonde zijn vereist.

19. Een van de volgende cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen:

    1. Myocardinfarct, instabiele angina pectoris, longembolie, aortadissectie, diepe veneuze trombose en eventuele arteriële trombo-embolische voorvallen traden op binnen 6 maanden vóór randomisatie;
    2. Hartfalen met New York Heart Association (NYHA) functionele klasse ≥ II;
    3. Er zijn ernstige aritmieën die langdurige medicamenteuze interventie vereisen; patiënten met atriumfibrilleren die asymptomatisch zijn en stabiele ventriculaire frequenties hebben, zijn toegestaan;
    4. Cerebrovasculaire voorvallen (CVA) traden op binnen 6 maanden vóór randomisatie;
    5. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%;
    6. Voorgeschiedenis van myocarditis of cardiomyopathie.

    7. Hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk > 150 mmHg, diastolische bloeddruk > 100 mmHg) die ongecontroleerd blijft na adequate behandeling met antihypertensiva, of een voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.

       20) Bekende voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor andere monoklonale antilichamen. 21) NCI CTCAE v5.0 ≥ graad 3 perifere neuropathie bestaat. 22) De toxiciteit van eerdere antitumortherapie is niet verminderd, gedefinieerd als de toxiciteit niet is hersteld tot NCI CTCAE v5.0 ≤ 2 graden, of het niveau gespecificeerd in de opname-/uitsluitingscriteria (behalve haaruitval) 23) De onderzoeker van mening is dat dit kan leiden tot het risico om de studiegeneesmiddelbehandeling te krijgen, of enige aandoening die de evaluatie van het onderzoeksgeneesmiddel of de veiligheid van de proefpersonen of de interpretatie van de onderzoeksresultaten zal verstoren (zoals lijden aan andere ernstige ziekten of geestesziekten, enz.).

       24) zich tegelijkertijd inschrijven voor een andere klinische studie, tenzij het een observationele, niet-interventionele klinische studie is of een follow-upperiode van een interventionele studie.

       25) Zwangere of zogende vrouwen. 26) Proefpersonen die door de onderzoeker om andere redenen ongeschikt worden geacht voor deelname aan het onderzoek.