Cadonilimab Plus Nab -Paclitaxel dla pacjentek z nawracającym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy opornym na inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy są samodzielni iw pełni autonomiczni, rozumieją i dobrowolnie podpisują pisemną świadomą zgodę w ciągu 30 dni przed rejestracją.
2. Wiek ≥ 18 i ≤ 75 lat w dniu podpisania formularza świadomej zgody, kobieta.
3. Ocena stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
4. Przewidywany okres przeżycia ≥ 3 miesiące.
5. Przetrwały, nawracający lub przerzutowy rak szyjki macicy potwierdzony badaniem histologicznym lub cytologicznym.
6. Pacjenci, u których wcześniej nie powiodło się leczenie inhibitorami PD-1, PD-L1 lub CTLA4.
7. Istnieje co najmniej jedna mierzalna zmiana nowotworowa zgodnie ze standardem RECIST v1.1; zmiany nowotworowe w miejscu wcześniejszej radioterapii lub w innych miejscowych miejscach leczenia na ogół nie są uważane za zmiany mierzalne, chyba że zmiana ma wyraźną progresję i utrzymuje się po 3 miesiącach radioterapii lub biopsja potwierdza charakter guza zmiany.
8. Wszyscy uczestnicy muszą wyrazić świadomą zgodę na dostarczenie świeżo pobranych próbek tkanki nowotworowej lub próbek tkanek nowotworowych zarchiwizowanych w ciągu 5 lat (utrwalone w formalinie bloczki tkankowe zatopione w parafinie [FFPE] lub co najmniej 5 niewybarwionych tkanek nowotworowych Próbki biopsyjne, najlepiej świeżo pobranej tkanki nowotworowej) próbki). Jeżeli pacjent nie może dostarczyć próbki tkanki guza zarchiwizowanej w ciągu 5 lat przed randomizacją lub próbka tkanki guza nie nadaje się do użycia, należy wykonać biopsję w celu pobrania świeżej tkanki guza; jeśli badacz uzna, że ​​biopsja tkanki nowotworowej pacjenta stwarza zagrożenie bezpieczeństwa, należy omówić to z monitorem medycznym.
9. Uczestnik wyraża zgodę na pobranie próbek tkanki nowotworowej i krwi obwodowej wymaganych w okresie badań przesiewowych i procesu badawczego oraz zastosowanie ich do odpowiednich badań.

10. Wyniki badań laboratoryjnych po okresie przesiewowym wskazują na dobrą czynność narządu:

    1. Hematologia (w ciągu 2 tygodni przed randomizacją nie wolno stosować żadnego składnika krwi ani leczenia wspomagającego czynnikiem wzrostu komórek): Wartość bezwzględna neutrofili ANC ≥ 1,5 × 109/l (1500/mm3); II. liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l (100 000/mm3); iii. Hemoglobina ≥ 90 g/l.

    2. Nerki: I. Obliczony klirens kreatyniny* (CrCl) ≥ 50 ml/min

       * CrCl zostanie obliczony przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta (wzór Cockcrofta-Gaulta) CrCl (ml/min) = {(140 - wiek) × masa ciała (kg) × 0,85}/ (kreatynina w surowicy. (mg/dl) × 72) ii. Białko w moczu < 2+ lub 24-godzinna (h) ilość białka w moczu < 1,0 g.

    3. Wątroba: I. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy (TBil) ≤ 1,5 × GGN ii. AspAT i AlAT ≤ 2,5 × GGN iii. Albumina surowicy (ALB) ≥ 28 g/l
    4. funkcja krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN (jeśli pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, pacjent musi otrzymać stabilną dawkę leków przeciwzakrzepowych i parametrów krzepnięcia w czasie badania przesiewowego (PT/INR i APTT ) mieściły się w oczekiwanych zakresach przy leczeniu przeciwzakrzepowym).
    5. Czynność serca: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%.

11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć wykonany test ciążowy z surowicy w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki, a wynik jest ujemny. Jeśli pacjentka w wieku rozrodczym uprawia seks z niewysterylizowanym partnerem płci męskiej, pacjentka musi stosować akceptowalną i skuteczną metodę antykoncepcji od czasu badania przesiewowego i musi wyrazić zgodę na dalsze stosowanie tych środków ostrożności aż do upływu 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; Okresowa abstynencja i antykoncepcja rytmiczna są niedopuszczalnymi metodami antykoncepcji.

    1. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie (tj. obustronne podwiązanie jajowodów, obustronne wycięcie jajników lub całkowita histerektomia) lub które nie przeszły menopauzy (menopauzę definiuje się jako menopauzę trwającą co najmniej 12 kolejnych miesięcy, stężenie hormonu folikulotropowego w surowicy mieści się w zakresie referencyjnym dla kobiet po menopauzie);
    2. Wysoce skuteczna metoda antykoncepcji to taka, która ma niski wskaźnik niepowodzeń antykoncepcyjnych (np. mniej niż 1% rocznie), jeśli jest stosowana prawidłowo i konsekwentnie. Nie wszystkie metody antykoncepcji są równie skuteczne. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować antykoncepcję mechaniczną lub antykoncepcję hormonalną (taką jak doustne środki antykoncepcyjne), aby zapobiec zajściu w ciążę.
12. Osoby badane są chętne i zdolne do przestrzegania harmonogramu wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymagań badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Chorych na inne aktywne nowotwory złośliwe w ciągu 3 lat przed randomizacją, z wyjątkiem typów nowotworów uleczalnych miejscowo i tych, które zostały wyleczone, takich jak rak płaskonabłonkowy skóry, rak podstawnokomórkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak in situ piersi .
2. Ciężka toksyczność związana z immunoterapią wystąpiła podczas wcześniejszego leczenia przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-1/PD-L1, w tym między innymi: zapalenie płuc stopnia 3/4, białkomocz, zapalenie błony naczyniowej oka lub zapalenie nadtwardówki, myasthenia gravis, zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, pęcherzowa choroba skóry (w tym SJS, TEN); zapalenie mózgu stopnia 2-4, zapalenie mięśnia sercowego; dowolny stopień zespołu Guillain-Barré, poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego; ciężkie zapalenie, które znacząco wpływa na jakość życia pacjentów stawów płciowych.
3. Otrzymali chemioterapię, radioterapię, terapię biologiczną, terapię hormonalną, immunoterapię lub inne niesprzedane leki do badań klinicznych oraz inne leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni przed pierwszym zastosowaniem badanego leku.
4. Otrzymał terapię lekową nab-paklitakselem w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym użyciem badanego leku. Znane przeciwwskazania do nab-paklitakselu lub nadwrażliwość na którykolwiek z jego składników.
5. Otrzymał leki o działaniu immunomodulującym (takie jak tymozyna, interferon, interleukina-2) w ciągu 2 tygodni przed randomizacją; otrzymywali chińskie opatentowane leki ze wskazaniami przeciwnowotworowymi (takimi jak zastrzyk Aidi itp.) w ciągu 2 tygodni przed randomizacją.
6. Przeszli poważną operację narządów (z wyłączeniem biopsji igłowej itp.) lub doznali znacznego urazu w ciągu 4 tygodni przed pierwszym użyciem badanego leku lub wymagali planowej operacji podczas badania
7. Występują przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub nowotworowe zapalenie opon mózgowych.
8. Wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wysięk otrzewnej z niekontrolowaną potrzebą wielokrotnego drenażu (częściej niż raz w miesiącu) pacjentów.
9. Cierpiących na aktywne lub nawracające choroby autoimmunologiczne; z wyjątkiem: bielactwa, łysienia, łuszczycy lub egzemy, które nie wymagają leczenia ogólnoustrojowego; niedoczynność tarczycy spowodowana autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy, która wymaga jedynie stabilnych dawek hormonalnej terapii zastępczej; cukrzyca typu 1 wymagająca jedynie stałej dawki insulinoterapii zastępczej.

10. Osoby, które muszą stosować > 10 mg/dobę prednizonu lub równoważną dawkę glikokortykosteroidu lub innych leków immunosupresyjnych w leczeniu ogólnoustrojowym w ciągu 14 dni przed randomizacją; z wyjątkiem następujących

    1. Dozwolona jest terapia glikokortykosteroidami wziewnymi, do oczu lub miejscowymi w dawce ≤ 10 mg prednizonu na dobę lub w dawce równoważnej.
    2. Fizjologiczna terapia zastępcza glikokortykosteroidami z dawką prednizonu ≤ 10 mg/dobę lub równoważną dawką glukokortykoidu.
    3. Glikokortykosteroidy jako profilaktyka reakcji nadwrażliwości (np. przed badaniem TK).
11. Żywe szczepionki zastosowano w ciągu 4 tygodni przed randomizacją.
12. Znany pierwotny lub wtórny niedobór odporności, w tym dodatni wynik testu na przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV).
13. Znana historia allogenicznych przeszczepów narządów i allogenicznych przeszczepów hematopoetycznych komórek macierzystych.
14. Znana historia śródmiąższowej choroby płuc lub niezakaźnego zapalenia płuc.
15. Poważne zakażenie wystąpiło w ciągu 4 tygodni przed randomizacją, w tym między innymi powikłania wymagające hospitalizacji, posocznica lub ciężkie zapalenie płuc.
16. Istnieją aktywne zakażenia, które wymagają leczenia ogólnoustrojowego (w tym aktywna gruźlica i aktywne zakażenie Treponema pallidum) i stosowano ogólnoustrojowe leki przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe lub przeciwgrzybicze w ciągu 2 tygodni przed randomizacją; Uwaga: dla typu B Wyłączone są leki przeciwwirusowe stosowane w wirusowym zapaleniu wątroby.
17. Osoby z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, nieaktywni lub bezobjawowi nosiciele wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) i DNA HBV > 1000 j.m./ml) oraz osoby z aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu C.
18. Cierpi na czynną lub udokumentowaną chorobę zapalną jelit (taką jak choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego), czynne zapalenie uchyłków. Istnieją objawy kliniczne niedrożności przewodu pokarmowego lub wymagane jest rutynowe nawadnianie pozajelitowe, żywienie pozajelitowe lub założenie sondy żołądkowej na stałe.

19. Którakolwiek z następujących chorób sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych:

    1. Zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, zatorowość płucna, rozwarstwienie aorty, zakrzepica żył głębokich i wszelkie tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją;
    2. niewydolność serca z klasą czynnościową ≥ II według New York Heart Association (NYHA);
    3. Istnieją ciężkie zaburzenia rytmu, które wymagają długotrwałej interwencji farmakologicznej; dopuszcza się pacjentów z migotaniem przedsionków bezobjawowych i ze stabilną częstością komór;
    4. Zdarzenia naczyniowo-mózgowe (CVA) wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją;
    5. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%;
    6. Wcześniejsza historia zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii.

    7. Nadciśnienie (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi > 150 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg), które pozostaje niekontrolowane po odpowiednim leczeniu przeciwnadciśnieniowym lub przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa w wywiadzie.

       20) Znana historia ciężkiej nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne. 21) Występuje neuropatia obwodowa stopnia ≥ 3 wg NCI CTCAE v5.0. 22) Toksyczność wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej nie została złagodzona, zdefiniowana jako toksyczność nie powróciła do stopnia NCI CTCAE v5.0 ≤ 2 lub do poziomu określonego w kryteriach włączenia/wyłączenia (z wyjątkiem wypadania włosów) 23) badacz uważa, że ​​może to prowadzić do ryzyka otrzymania leczenia badanym lekiem lub jakiegokolwiek stanu, który będzie kolidował z oceną badanego leku lub bezpieczeństwem uczestników lub interpretacją wyników badania (takich jak cierpienie na inne poważne choroby lub choroby psychiczne itp.).

       24) Włączyć się jednocześnie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne, nieinterwencyjne badanie kliniczne lub okres obserwacji po badaniu interwencyjnym.

       25) Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. 26) Osoby uznane przez badacza za nieodpowiednie do udziału w badaniu z innych powodów.