Cadonilimab Plus Nab -Paclitaxel potilaille, joilla on uusiutunut tai metastaattinen kohdunkaulan syöpä, joka on vastustuskykyinen immuunitarkistuspisteen estäjille

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tutkittavat ovat itsenäisiä ja täysin itsenäisiä, ymmärtävät ja allekirjoittavat vapaaehtoisesti kirjallisen suostumuksen 30 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista.
2. Ikä ≥ 18 ja ≤ 75 vuotta tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoituspäivänä, nainen.
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn pistemäärä 0 tai 1.
4. Odotettu eloonjäämisaika ≥ 3 kuukautta.
5. Pysyvä, uusiutuva tai metastaattinen kohdunkaulan syöpä, joka on vahvistettu histologialla tai sytologialla.
6. Potilaat, joiden hoito PD-1-, PD-L1- tai CTLA4-estäjillä on aiemmin epäonnistunut.
7. Siellä on vähintään yksi mitattavissa oleva RECIST v1.1 -standardin mukainen kasvainleesio; kasvainvaurioita edellisellä sädehoitoalueella tai muilla lokoregionaalisilla hoitokohdilla ei yleensä pidetä mitattavissa olevina vaurioina, ellei vauriolla ole selkeää etenemistä ja se jatkuu 3 kuukauden sädehoidon jälkeen tai vaurion kasvainluonne varmistetaan biopsialla.
8. Kaikkien koehenkilöiden on annettava tietoinen suostumus tuoreiden kasvainkudosnäytteiden tai viiden vuoden sisällä arkistoitujen kasvainkudosnäytteiden toimittamiseen (formaliinikiinnitetyt parafiiniin upotetut [FFPE]-kudosvahalohkot tai vähintään 5 värjäämätöntä kasvainkudosnäytettä, mieluiten juuri saatua kasvainkudosta näytteet). Jos tutkittava ei pysty toimittamaan arkistoitua kasvainkudosnäytettä 5 vuoden sisällä ennen satunnaistamista tai kasvainkudosnäyte ei sovellu käytettäväksi, on suoritettava biopsia tuoreen kasvainkudoksen keräämiseksi; jos tutkija katsoo, että koehenkilön kasvainkudosbiopsiassa on turvallisuusriski, Keskustele lääkärin kanssa.
9. Tutkittava sitoutuu keräämään seulontajakson ja tutkimusprosessin aikana tarvittavat kasvainkudos- ja perifeeriset verinäytteet ja soveltamaan niitä asiaankuuluvaan tutkimukseen.

10. Laboratoriokokeiden tulokset seulontajakson jälkeen viittaavat siihen, että tutkittavalla on hyvä elinten toiminta:

    1. Hematologia (ei veren komponentteja ja solujen kasvutekijöitä tukevaa hoitoa sallitaan 2 viikon sisällä ennen satunnaistamista): i. Neutrofiilien absoluuttinen arvo ANC ≥ 1,5 × 109/L (1500/mm3); ii. Verihiutaleiden määrä ≥ 100 × 109/L (100 000/mm3); iii. Hemoglobiini ≥ 90 g/l.

    2. Munuaiset: i. Laskettu kreatiniinipuhdistuma* (CrCl) ≥ 50 ml/min

       * CrCl lasketaan käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa (Cockcroft-Gault-kaava) CrCl (ml/min) = {(140 - ikä) × ruumiinpaino (kg) × 0,85}/ (seerumin kreatiniini). (mg/dl) × 72) ii. Virtsan proteiini < 2+ tai 24 tunnin (h) virtsan proteiini määrällisesti < 1,0 g.

    3. Maksa: i. Seerumin kokonaisbilirubiini (TBil) ≤ 1,5 × ULN ii. AST ja ALT ≤ 2,5 × ULN iii. Seerumin albumiini (ALB) ≥ 28 g/l
    4. hyytymistoiminto: i. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN (jos potilas saa antikoagulanttihoitoa, potilaan on saatava vakaa annos antikoagulanttia ja hyytymisparametreja seulonnan aikana (PT/INR ja APTT). ) olivat odotettujen rajojen sisällä antikoagulanttihoidon yhteydessä).
    5. Sydämen toiminta: i. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 %.

11. Hedelmällisessä iässä oleville naisille on tehtävä seerumin raskaustesti 3 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta, ja tulos on negatiivinen. Jos hedelmällisessä iässä oleva naishenkilö harrastaa seksiä steriloimattoman miespuolisen kumppanin kanssa, potilaan on käytettävä hyväksyttävää ja tehokasta ehkäisymenetelmää seulonnan jälkeen ja suostuttava jatkamaan näiden varotoimenpiteiden käyttöä tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen 6 kuukautta; Säännöllinen raittius ja rytmiehkäisy eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

    1. Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi, määritellään naisiksi, joita ei ole steriloitu kirurgisesti (ts. molemminpuolinen munanjohtimen ligaation, molemminpuolinen munanjohtimen poisto tai täydellinen kohdunpoisto) tai joilla ei ole ollut vaihdevuodet (vaihdevuodet määritellään vähintään 12 peräkkäisen kuukauden vaihdevuodeksi, seerumin follikkelia stimuloivan hormonin taso on postmenopausaalisten naisten laboratorioreferenssialueella);
    2. Erittäin tehokas ehkäisymenetelmä on sellainen, jonka ehkäisy epäonnistuu vain vähän (esim. alle 1 % vuodessa), kun sitä käytetään oikein ja johdonmukaisesti. Kaikki ehkäisymenetelmät eivät ole yhtä tehokkaita. Hedelmällisessä iässä olevien naishenkilöiden on käytettävä esteehkäisyä tai hormonaalista ehkäisyä (kuten suun kautta otettavaa ehkäisyä) varmistaakseen, ettei raskautta tule.
12. Koehenkilöt ovat halukkaita ja kykeneviä noudattamaan käyntiaikataulua, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimuksen vaatimuksia.

Poissulkemiskriteerit:

1. kärsinyt muista aktiivisista pahanlaatuisista kasvaimista 3 vuoden sisällä ennen satunnaistamista, lukuun ottamatta paikallisesti parannettavia kasvaintyyppejä ja niitä, jotka on parantunut, kuten ihon okasolusyöpä, ihon tyvisolusyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, rintasyöpä in situ .
2. Edellisen monoklonaalisen anti-PD-1/PD-L1-vasta-ainehoidon aikana ilmeni vakavaa immunoterapiaan liittyvää toksisuutta, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: asteen 3/4 keuhkokuume, proteinuria, uveiitti tai episkleriitti, myasthenia gravis, haimatulehdus, hepatiitti, rakkulainen ihosairaus (mukaan lukien SJS, TEN); asteen 2-4 enkefaliitti, sydänlihastulehdus; minkä tahansa asteen Guillain-Barrén oireyhtymä, transversaalinen myeliitti; vakava tulehdus, joka vaikuttaa merkittävästi potilaan sukupuolinivelten elämänlaatuun.
3. Sai kemoterapiaa, sädehoitoa, biologista hoitoa, endokriinistä hoitoa, immunoterapiaa tai muita markkinoimattomia kliinisiä tutkimuslääkkeitä ja muita kasvaimia estäviä hoitoja 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä.
4. Sai nab-paklitakselilääkehoidon 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä. Tunnetut vasta-aiheet nab-paklitakselille tai yliherkkyys jollekin sen aineosalle.
5. Vastaanotetut lääkkeet, joilla on immunomodulatorisia vaikutuksia (kuten tymosiini, interferoni, interleukiini-2) 2 viikon sisällä ennen satunnaistamista; saivat kiinalaisen patentin lääkkeitä, joilla on kasvainten vastaisia ​​indikaatioita (kuten Aidi-injektio jne.) 2 viikon sisällä ennen satunnaistamista.
6. saanut suuren elinleikkauksen (ei sisällä neulabiopsiaa jne.) tai kokenut merkittävän trauman 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä tai vaatinut elektiivistä leikkausta tutkimuksen aikana
7. On keskushermoston etäpesäke tai syöpä aivokalvontulehdus.
8. Keuhkopussin effuusio, perikardiaalieffuusio tai peritoneaalinen effuusio, johon liittyy hallitsematon tarve toistuvaan tyhjennykseen (useammin kuin kerran kuukaudessa).
9. Kärsivät aktiivisista tai toistuvista autoimmuunisairauksista; lukuun ottamatta seuraavia: vitiligo, hiustenlähtö, psoriaasi tai ihottuma, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa; kilpirauhasen vajaatoiminta, jonka aiheuttaa autoimmuuninen kilpirauhastulehdus, joka vaatii vain vakaita annoksia hormonikorvaushoitoa; tyypin 1 diabetes, joka vaatii vain tasaisen annoksen insuliinikorvaushoitoa.

10. Potilaat, joiden on käytettävä > 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa annosta glukokortikoidia tai muita immunosuppressiivisia lääkkeitä systeemiseen hoitoon 14 päivän sisällä ennen satunnaistamista; paitsi seuraavat

    1. Inhaloitava, oftalminen tai paikallinen glukokortikoidihoito annoksella ≤ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaava annos on sallittu.
    2. Fysiologinen glukokortikoidikorvaushoito annoksella ≤ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavalla annoksella glukokortikoidia.
    3. Glukokortikoidit yliherkkyysreaktioiden ehkäisyyn (esim. ennen TT-tutkimusta).
11. Eläviä rokotteita on käytetty 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista.
12. Tunnettu primaarinen tai sekundaarinen immuunikato, mukaan lukien ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-ainetesti positiivinen.
13. Tunnettu allogeenisen elinsiirron ja allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron historia.
14. Tunnettu interstitiaalinen keuhkosairaus tai ei-tarttuva keuhkokuume.
15. Vakava infektio ilmeni 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairaalahoitoa vaativiin komplikaatioihin, sepsikseen tai vaikeaan keuhkokuumeeseen.
16. On olemassa aktiivisia infektioita, jotka vaativat systeemistä hoitoa (mukaan lukien aktiivinen tuberkuloosi ja aktiivinen Treponema pallidum -infektio), ja jotka ovat käyttäneet systeemisiä antibakteerisia, antiviraalisia tai sienilääkkeitä 2 viikon sisällä ennen satunnaistamista; Huomautus: B-tyypin osalta virushepatiitin hoitoon käytettävät viruslääkkeet eivät sisälly.
17. Aktiiviset hepatiitti B -potilaat, inaktiiviset tai oireettomat hepatiitti B -viruksen (HBV) kantajat (hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg]-positiiviset) ja HBV DNA:ta > 1000 IU/ml) ja henkilöt, joilla on aktiivinen hepatiitti C -virus.
18. Kärsivät aktiivisesta tai dokumentoidusta tulehduksellisesta suolistosairaudesta (kuten Crohnin taudista, haavaisesta paksusuolitulehduksesta), aktiivisesta divertikuliittista. Ruoansulatuskanavan tukkeutumisesta on kliinisiä ilmentymiä tai rutiininomaista parenteraalista nesteen nesteytystä, parenteraalista ravitsemusta tai pysyvää mahaletkua tarvitaan.

19. Mikä tahansa seuraavista sydän- ja aivoverisuonisairauksista:

    1. Sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, keuhkoembolia, aortan dissektio, syvä laskimotukos ja kaikki valtimon tromboemboliset tapahtumat ilmenivät 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista;
    2. Sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) toimintaluokkaan ≥ II;
    3. On vakavia rytmihäiriöitä, jotka vaativat pitkäaikaista lääkehoitoa; potilaat, joilla on eteisvärinä ja jotka ovat oireettomia ja joilla on vakaa kammiotaajuus, ovat sallittuja;
    4. Aivoverisuonitapahtumat (CVA) tapahtuivat 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista;
    5. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %;
    6. Aiempi sydänlihastulehdus tai kardiomyopatia.

    7. Hypertensio (määritelty systoliseksi verenpaineeksi > 150 mmHg, diastoliseksi verenpaineeksi > 100 mmHg), joka pysyy hallitsemattomana riittävän verenpainetta alentavan hoidon jälkeen tai jos sinulla on ollut hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia.

       20) Tunnettu vakava yliherkkyys muille monoklonaalisille vasta-aineille. 21) NCI CTCAE v5.0 ≥ asteen 3 perifeerinen neuropatia on olemassa. 22) Aiemman kasvaimia estävän hoidon toksisuus ei ole lieventynyt, mikä määritellään siten, että toksisuus ei ole palautunut NCI CTCAE v5.0 ≤ 2 -asteen tasolle tai sisällyttämis-/poissulkemiskriteereissä määritettyyn tasoon (paitsi hiustenlähtö). 23) tutkija uskoo, että se voi johtaa riskiin saada tutkimuslääkehoitoa tai mikä tahansa sairaus, joka häiritsee tutkimuslääkkeen arviointia tai koehenkilöiden turvallisuutta tai tutkimustulosten tulkintaa (kuten sairastaa muita vakavia sairauksia tai mielisairaudet jne.).

       24) Ilmoittaudu samaan aikaan toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnollinen, ei-interventiotutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakso.

       25) Raskaana olevat tai imettävät naiset. 26) Koehenkilöt, jotka tutkija pitää muista syistä sopimattomina osallistumaan tutkimukseen.