Cadonilimab más Nab-paclitaxel para pacientes con cáncer de cuello uterino metastásico o recurrente resistente a los inhibidores de puntos de control inmunitarios

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos son autónomos y totalmente autónomos, entienden y firman voluntariamente un consentimiento informado por escrito dentro de los 30 días anteriores a la inscripción.
2. Edad ≥ 18 y ≤ 75 años a la fecha de firma del consentimiento informado, sexo femenino.
3. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
4. Período de supervivencia esperado ≥ 3 meses.
5. Cáncer cervicouterino persistente, recurrente o metastásico confirmado por histología o citología.
6. Sujetos que han fallado previamente al tratamiento con inhibidores de PD-1, PD-L1 o CTLA4.
7. Hay al menos una lesión tumoral medible según el estándar RECIST v1.1; las lesiones tumorales en el área de radioterapia previa u otros sitios de tratamiento locorregional generalmente no se consideran lesiones medibles, a menos que la lesión tenga una progresión definida y persista después de 3 meses de radioterapia, o la naturaleza tumoral de la lesión se confirme mediante biopsia.
8. Todos los sujetos deben dar su consentimiento informado para proporcionar muestras de tejido tumoral recién obtenidas o muestras de tejido tumoral archivadas en un plazo de 5 años (bloques de cera de tejido fijados en formalina e incluidos en parafina [FFPE] o al menos 5 muestras de biopsia de tejido tumoral sin teñir, preferiblemente tejido tumoral recién obtenido muestras). Si el sujeto no puede proporcionar la muestra de tejido tumoral archivada dentro de los 5 años anteriores a la aleatorización o la muestra de tejido tumoral no es adecuada para su uso, se debe realizar una biopsia para recolectar tejido tumoral fresco; si el investigador juzga que existe un riesgo de seguridad en la biopsia de tejido tumoral del sujeto, el monitor Discutir con el médico.
9. El sujeto acepta recolectar tejido tumoral y muestras de sangre periférica requeridas durante el período de selección y el proceso de investigación y aplicarlas a investigaciones relevantes.

10. Los resultados de las pruebas de laboratorio después del período de selección sugieren que el sujeto tiene una buena función orgánica:

    1. Hematología (no se permiten tratamientos de apoyo con componentes sanguíneos ni factor de crecimiento celular en las 2 semanas anteriores a la aleatorización): i. El valor absoluto de neutrófilos ANC ≥ 1,5 × 109/L (1500/mm3); ii. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L (100.000/mm3); iii. Hemoglobina ≥ 90 g/L.

    2. Riñones: i. Depuración de creatinina calculada* (CrCl) ≥ 50 ml/min

       * El CrCl se calculará utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault (Fórmula de Cockcroft-Gault) CrCl (mL/min) = {(140 - edad) × peso corporal (kg) × 0,85}/ (creatinina sérica. (mg/dL) × 72) ii. Proteína urinaria < 2+ o proteína en orina de 24 horas (h) cuantitativa < 1,0 g.

    3. Hígado: I. Bilirrubina sérica total (TBil) ≤ 1,5 × LSN ii. AST y ALT ≤ 2,5 × LSN iii. Albúmina sérica (ALB) ≥ 28 g/L
    4. función de coagulación: i. Cociente internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 × ULN (si el sujeto está recibiendo terapia anticoagulante, el sujeto debe recibir una dosis estable de anticoagulante y parámetros de coagulación en el momento de la selección (PT/INR y APTT ) estuvieron dentro de los rangos esperados con terapia anticoagulante).
    5. Función cardíaca: i. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%.

11. Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo en suero dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis y el resultado es negativo. Si una mujer en edad fértil tiene relaciones sexuales con una pareja masculina no esterilizada, la persona debe usar un método anticonceptivo aceptable y efectivo desde la selección y debe aceptar continuar usando estas precauciones hasta después de la última dosis del fármaco del estudio 6 meses; La abstinencia periódica y la anticoncepción rítmica son métodos anticonceptivos inaceptables.

    1. Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres que no han sido esterilizadas quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía total) o que no han pasado por la menopausia (la menopausia se define como al menos la menopausia durante 12 meses consecutivos, el nivel sérico de hormona estimulante del folículo está dentro del rango de referencia de laboratorio para mujeres posmenopáusicas);
    2. Un método anticonceptivo altamente efectivo es aquel que tiene una baja tasa de fallas anticonceptivas (por ejemplo, menos del 1% por año) cuando se usa correcta y consistentemente. No todos los métodos anticonceptivos son igualmente efectivos. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos de barrera o anticonceptivos hormonales (como los anticonceptivos orales) para garantizar que no se produzca un embarazo.
12. Los sujetos están dispuestos y son capaces de cumplir con el cronograma de visitas, planes de tratamiento, pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Padecer otros tumores malignos activos en los 3 años anteriores a la aleatorización, excepto los tipos de tumores curables localmente y aquellos que han sido curados, como el carcinoma de células escamosas de la piel, el carcinoma de células basales de la piel, el cáncer de vejiga superficial, el carcinoma in situ de la mama .
2. Se produjo toxicidad grave relacionada con la inmunoterapia durante el tratamiento anterior con anticuerpos monoclonales anti-PD-1/PD-L1, incluidos, entre otros: neumonía de grado 3/4, proteinuria, uveítis o epiescleritis, miastenia grave, pancreatitis, hepatitis, enfermedad de la piel ampollosa (incluyendo SJS, DIEZ); encefalitis grado 2-4, miocarditis; cualquier grado de síndrome de Guillain-Barré, mielitis transversa; Inflamación severa que afecta significativamente la calidad de vida de las articulaciones sexuales del paciente.
3. Recibió quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, terapia endocrina, inmunoterapia u otros medicamentos de investigación clínica no comercializados y otros tratamientos antitumorales dentro de las 4 semanas anteriores al primer uso del medicamento del estudio.
4. Recibió tratamiento farmacológico con nab-paclitaxel dentro de los 6 meses anteriores al primer uso del fármaco del estudio. Contraindicaciones conocidas al nab-paclitaxel o hipersensibilidad a alguno de sus componentes.
5. Recibió medicamentos con efectos inmunomoduladores (como timosina, interferón, interleucina-2) dentro de las 2 semanas anteriores a la aleatorización; recibió medicamentos de patente china con indicaciones antitumorales (como la inyección de Aidi, etc.) dentro de las 2 semanas anteriores a la aleatorización.
6. Recibió cirugía de órganos importantes (sin incluir biopsia con aguja, etc.) o experimentó un trauma significativo dentro de las 4 semanas antes del primer uso del fármaco del estudio, o requirió cirugía electiva durante el ensayo
7. Hay metástasis en el sistema nervioso central o meningitis cancerosa.
8. Derrame pleural, derrame pericárdico o derrame peritoneal con necesidad incontrolable de drenaje repetido (más de una vez al mes) de los sujetos.
9. Padecer enfermedades autoinmunes activas o recurrentes; excepto los siguientes: vitíligo, alopecia, psoriasis o eccema que no requieran tratamiento sistémico; hipotiroidismo causado por tiroiditis autoinmune que solo requiere dosis estables de terapia de reemplazo hormonal; diabetes tipo 1 que requiere solo una dosis constante de terapia de reemplazo de insulina.

10. Sujetos que necesitan usar > 10 mg/día de prednisona o una dosis equivalente de glucocorticoides u otros fármacos inmunosupresores para tratamiento sistémico dentro de los 14 días previos a la aleatorización; excepto lo siguiente

    1. Se permite la terapia con glucocorticoides inhalados, oftálmicos o tópicos con una dosis de ≤ 10 mg/día de prednisona o dosis equivalente.
    2. Terapia fisiológica de reemplazo de glucocorticoides, con una dosis de ≤ 10 mg/día de prednisona o una dosis equivalente de glucocorticoides.
    3. Glucocorticoides como profilaxis de las reacciones de hipersensibilidad (p. ej., antes de la exploración por TC).
11. Se han utilizado vacunas vivas dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización.
12. Inmunodeficiencia primaria o secundaria conocida, incluida la prueba positiva de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
13. Antecedentes conocidos de alotrasplante de órganos y alotrasplante de células madre hematopoyéticas.
14. Antecedentes conocidos de enfermedad pulmonar intersticial o neumonía no infecciosa.
15. Se produjo una infección grave dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización, incluidas, entre otras, complicaciones que requirieron hospitalización, sepsis o neumonía grave.
16. Hay infecciones activas que requieren tratamiento sistémico (incluida la tuberculosis activa y la infección activa por Treponema pallidum), y han usado medicamentos antibacterianos, antivirales o antifúngicos sistémicos dentro de las 2 semanas anteriores a la aleatorización; Nota: para el tipo B se excluyen los medicamentos antivirales utilizados para la hepatitis viral.
17. Sujetos con hepatitis B activa, portadores del virus de la hepatitis B (VHB) inactivos o asintomáticos (antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] positivo) y ADN del VHB > 1000 UI/mL) y sujetos con el virus de la hepatitis C activo.
18. Sufrir de enfermedad inflamatoria intestinal activa o documentada (como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), diverticulitis activa. Hay manifestaciones clínicas de obstrucción gastrointestinal, o se requiere rehidratación de fluidos parenterales de rutina, nutrición parenteral o sonda gástrica permanente.

19. Cualquiera de las siguientes enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares:

    1. Infarto de miocardio, angina inestable, embolia pulmonar, disección aórtica, trombosis venosa profunda y cualquier evento tromboembólico arterial ocurrido dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización;
    2. Insuficiencia cardíaca con clase funcional de la New York Heart Association (NYHA) ≥ II;
    3. Hay arritmias graves que requieren intervención farmacológica a largo plazo; se permiten pacientes con fibrilación auricular que estén asintomáticos y tengan frecuencias ventriculares estables;
    4. Los eventos cerebrovasculares (ACV) ocurrieron dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización;
    5. fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%;
    6. Historia previa de miocarditis o cardiomiopatía.

    7. Hipertensión (definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg, presión arterial diastólica > 100 mmHg) que no se controla después de un tratamiento farmacológico antihipertensivo adecuado, o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

       20) Antecedentes conocidos de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales. 21) Existe neuropatía periférica NCI CTCAE v5.0 ≥ grado 3. 22) La toxicidad de la terapia antitumoral anterior no se ha aliviado, definida como que la toxicidad no se ha recuperado a NCI CTCAE v5.0 ≤ 2 grados, o el nivel especificado en los criterios de inclusión/exclusión (excepto la pérdida de cabello) 23) El El investigador cree que puede generar un riesgo de recibir el tratamiento con el fármaco del estudio, o cualquier condición que interfiera con la evaluación del fármaco del estudio o la seguridad de los sujetos o la interpretación de los resultados del estudio (como padecer otras enfermedades graves o enfermedades mentales, etc).

       24) Inscribirse en otro estudio clínico al mismo tiempo, a menos que sea un estudio clínico observacional no intervencionista o un período de seguimiento de un estudio intervencionista.

       25) Mujeres embarazadas o lactantes. 26) Sujetos considerados por el investigador como inapropiados para participar en el ensayo por otras razones.