Cadonilimab Plus Nab -Paclitaxel per pazienti con carcinoma cervicale ricorrente o metastatico resistente agli inibitori del checkpoint immunitario

Criterio di inclusione:

1. I soggetti sono autonomi e completamente autonomi, comprendono e firmano volontariamente un consenso informato scritto entro 30 giorni prima dell'arruolamento.
2. Età ≥ 18 e ≤ 75 anni alla data di firma del modulo di consenso informato, femmina.
3. Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
4. Periodo di sopravvivenza atteso ≥ 3 mesi.
5. Cancro cervicale persistente, ricorrente o metastatico confermato da istologia o citologia.
6. Soggetti che hanno precedentemente fallito il trattamento con inibitori PD-1, PD-L1 o CTLA4.
7. Esiste almeno una lesione tumorale misurabile secondo lo standard RECIST v1.1; le lesioni tumorali nell'area della precedente radioterapia o in altri siti di trattamento locoregionale non sono generalmente considerate lesioni misurabili, a meno che la lesione non abbia una progressione definita e persista dopo 3 mesi di radioterapia, o la natura tumorale della lesione sia confermata dalla biopsia.
8. Tutti i soggetti devono fornire il consenso informato per fornire campioni di tessuto tumorale appena ottenuti o campioni di tessuto tumorale archiviati entro 5 anni (blocchi di cera di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina [FFPE] o almeno 5 campioni bioptici di tessuto tumorale non colorato, preferibilmente tessuto tumorale appena ottenuto campioni). Se il soggetto non può fornire il campione di tessuto tumorale archiviato entro 5 anni prima della randomizzazione o il campione di tessuto tumorale non è idoneo all'uso, deve essere eseguita una biopsia per raccogliere tessuto tumorale fresco; se l'investigatore ritiene che vi sia un rischio per la sicurezza nella biopsia del tessuto tumorale del soggetto, il Discutere con il monitor medico.
9. Il soggetto accetta di raccogliere campioni di tessuto tumorale e sangue periferico richiesti durante il periodo di screening e il processo di ricerca e di applicarli alla ricerca pertinente.

10. I risultati degli esami di laboratorio dopo il periodo di screening suggeriscono che il soggetto ha una buona funzionalità d'organo:

    1. Ematologia (non sono consentiti trattamenti di supporto per componenti del sangue e fattore di crescita cellulare entro 2 settimane prima della randomizzazione): i. Il valore assoluto dei neutrofili ANC ≥ 1,5 × 109/L (1.500/mm3); ii. Conta piastrinica ≥ 100 × 109/L (100.000/mm3); iii. Emoglobina ≥ 90 g/L.

    2. Reni: i. Clearance della creatinina calcolata* (CrCl) ≥ 50 mL/min

       * La CrCl verrà calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault (formula di Cockcroft-Gault) CrCl (mL/min) = {(140 - età) × peso corporeo (kg) × 0,85}/ (creatinina sierica. (mg/dL) × 72) ii. Proteine ​​urinarie < 2+ o quantità di proteine ​​urinarie delle 24 ore (h) < 1,0 g.

    3. Fegato: i. Bilirubina totale sierica (TBil) ≤ 1,5 × ULN ii. AST e ALT ≤ 2,5 × ULN iii. Albumina sierica (ALB) ≥ 28 g/L
    4. funzione di coagulazione: i. Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN (se il soggetto è in terapia anticoagulante, il soggetto deve ricevere una dose stabile di anticoagulanti e parametri della coagulazione al momento dello screening (PT/INR e APTT ) rientravano nei range previsti con la terapia anticoagulante).
    5. Funzione cardiaca: i. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%.

11. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero entro 3 giorni prima della prima dose e il risultato è negativo. Se un soggetto di sesso femminile in età fertile fa sesso con un partner maschile non sterilizzato, il soggetto deve utilizzare un metodo contraccettivo accettabile ed efficace dallo screening e deve accettare di continuare a utilizzare queste precauzioni fino a dopo l'ultima dose del farmaco in studio 6 mesi; L'astinenza periodica e la contraccezione del ritmo sono metodi contraccettivi inaccettabili.

    1. Le femmine in età fertile sono definite come femmine che non sono state sterilizzate chirurgicamente (es. legatura delle tube bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia totale) o che non sono state sottoposte a menopausa (la menopausa è definita come menopausa per almeno 12 mesi consecutivi, il livello sierico dell'ormone follicolo-stimolante rientra nell'intervallo di riferimento di laboratorio per le donne in postmenopausa);
    2. Un metodo contraccettivo altamente efficace è quello che ha un basso tasso di fallimento contraccettivo (p. es., meno dell'1% all'anno) se usato correttamente e in modo coerente. Non tutti i metodi contraccettivi sono ugualmente efficaci. Le donne in età fertile devono usare contraccettivi di barriera o contraccettivi ormonali (come i contraccettivi orali) per garantire che non si verifichi una gravidanza.
12. I soggetti sono disposti e in grado di rispettare il programma delle visite, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Soffre di altri tumori maligni attivi entro 3 anni prima della randomizzazione, eccetto i tipi di tumore curabili localmente e quelli che sono stati curati, come carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma in situ della mammella .
2. Grave tossicità correlata all'immunoterapia si è verificata durante il precedente trattamento con anticorpi monoclonali anti-PD-1/PD-L1, inclusi ma non limitati a: polmonite di grado 3/4, proteinuria, uveite o episclerite, miastenia grave, pancreatite, epatite, malattia della pelle bollosa (compresi SJS, TEN); encefalite di grado 2-4, miocardite; qualsiasi grado di sindrome di Guillain-Barré, mielite trasversa; grave infiammazione che influisce in modo significativo sulla qualità della vita delle articolazioni sessuali del paziente.
3. - Ha ricevuto chemioterapia, radioterapia, terapia biologica, terapia endocrina, immunoterapia o altri farmaci di ricerca clinica non commercializzati e altri trattamenti antitumorali entro 4 settimane prima del primo utilizzo del farmaco in studio.
4. - Ricevuto terapia farmacologica nab-paclitaxel entro 6 mesi prima del primo utilizzo del farmaco in studio. Controindicazioni note al nab-paclitaxel o ipersensibilità a uno qualsiasi dei suoi componenti.
5. Farmaci ricevuti con effetti immunomodulatori (come timosina, interferone, interleuchina-2) entro 2 settimane prima della randomizzazione; ha ricevuto medicinali brevettati cinesi con indicazioni antitumorali (come l'iniezione di Aidi, ecc.) entro 2 settimane prima della randomizzazione.
6. Ha ricevuto un intervento chirurgico agli organi principali (esclusa l'agobiopsia, ecc.) o ha subito un trauma significativo entro 4 settimane prima del primo utilizzo del farmaco in studio, o ha richiesto un intervento chirurgico elettivo durante lo studio
7. C'è metastasi del sistema nervoso centrale o meningite cancerosa.
8. Versamento pleurico, versamento pericardico o versamento peritoneale con necessità incontrollabile di ripetuti drenaggi (più di una volta al mese) dei soggetti.
9. Soffre di malattie autoimmuni attive o ricorrenti; ad eccezione dei seguenti: vitiligine, alopecia, psoriasi o eczema che non richiedono un trattamento sistemico; ipotiroidismo causato da tiroidite autoimmune che richiede solo dosi stabili di terapia ormonale sostitutiva; diabete di tipo 1 che richiede solo una dose costante di terapia sostitutiva con insulina.

10. Soggetti che necessitano di utilizzare > 10 mg/die di prednisone o dose equivalente di glucocorticoidi o altri farmaci immunosoppressori per il trattamento sistemico entro 14 giorni prima della randomizzazione; tranne quanto segue

    1. È consentita la terapia con glucocorticoidi per via inalatoria, oftalmica o topica con una dose di prednisone ≤ 10 mg/die o dose equivalente.
    2. Terapia sostitutiva fisiologica con glucocorticoidi, con una dose di prednisone ≤ 10 mg/die o una dose equivalente di glucocorticoidi.
    3. Glucocorticoidi come profilassi per le reazioni di ipersensibilità (p. es., prima dell'esame TC).
11. I vaccini vivi sono stati utilizzati entro 4 settimane prima della randomizzazione.
12. Immunodeficienza primaria o secondaria nota, inclusa la positività al test degli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
13. Storia nota di trapianto allogenico di organi e trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
14. Storia nota di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva.
15. Si è verificata un'infezione grave entro 4 settimane prima della randomizzazione, incluse, ma non limitate a, complicanze che hanno richiesto il ricovero in ospedale, sepsi o polmonite grave.
16. Sono presenti infezioni attive che richiedono un trattamento sistemico (compresa la tubercolosi attiva e l'infezione attiva da Treponema pallidum) e sono stati utilizzati farmaci antibatterici, antivirali o antimicotici sistemici nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione; Nota: per il tipo B sono esclusi i farmaci antivirali utilizzati per l'epatite virale.
17. Soggetti attivi dell'epatite B, portatori inattivi o asintomatici del virus dell'epatite B (HBV) (antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo) e HBV DNA> 1000 UI/mL) e soggetti con virus dell'epatite C attivo.
18. Soffre di malattia infiammatoria intestinale attiva o documentata (come morbo di Crohn, colite ulcerosa), diverticolite attiva. Ci sono manifestazioni cliniche di ostruzione gastrointestinale, o sono necessarie reidratazione parenterale di liquidi, nutrizione parenterale o sondino gastrico a permanenza.

19. Una qualsiasi delle seguenti malattie cardiovascolari e cerebrovascolari:

    1. Infarto del miocardio, angina instabile, embolia polmonare, dissezione aortica, trombosi venosa profonda e qualsiasi evento tromboembolico arterioso si sono verificati entro 6 mesi prima della randomizzazione;
    2. Insufficienza cardiaca con classe funzionale New York Heart Association (NYHA) ≥ II;
    3. Ci sono gravi aritmie che richiedono un intervento farmacologico a lungo termine; sono ammessi pazienti con fibrillazione atriale asintomatici e con frequenze ventricolari stabili;
    4. Gli eventi cerebrovascolari (CVA) si sono verificati entro 6 mesi prima della randomizzazione;
    5. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%;
    6. Storia precedente di miocardite o cardiomiopatia.

    7. Ipertensione (definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg, pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg) che rimane incontrollata dopo un adeguato trattamento farmacologico antipertensivo o una storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva.

       20) Storia nota di grave ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali. 21) Esiste una neuropatia periferica NCI CTCAE v5.0 ≥ grado 3. 22) La tossicità della precedente terapia antitumorale non è stata alleviata, definita come la tossicità non è tornata ai gradi NCI CTCAE v5.0 ≤ 2, o al livello specificato nei criteri di inclusione/esclusione (tranne la caduta dei capelli) 23) La ricercatore ritiene che possa comportare il rischio di ricevere il trattamento del farmaco in studio, o qualsiasi condizione che interferirà con la valutazione del farmaco in studio o la sicurezza dei soggetti o l'interpretazione dei risultati dello studio (come la sofferenza di altre malattie gravi o malattie mentali, ecc.).

       24) Iscriversi contemporaneamente a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale non interventistico o di un periodo di follow-up di uno studio interventistico.

       25) Donne in gravidanza o in allattamento. 26) Soggetti ritenuti dallo sperimentatore non idonei a partecipare alla sperimentazione per altri motivi.