Cadonilimab Plus Nab -Paclitaxel pro pacienty s recidivující nebo metastatickou rakovinou děložního čípku rezistentní vůči inhibitorům imunitního kontrolního bodu

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty jsou autonomní a plně autonomní, rozumí a dobrovolně podepisují písemný informovaný souhlas do 30 dnů před zápisem.
2. Věk ≥ 18 a ≤ 75 let v den podpisu formuláře informovaného souhlasu, žena.
3. Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
4. Očekávaná doba přežití ≥ 3 měsíce.
5. Perzistentní, recidivující nebo metastatický karcinom děložního čípku potvrzený histologií nebo cytologií.
6. Subjekty, u kterých dříve selhala léčba inhibitory PD-1, PD-L1 nebo CTLA4.
7. Existuje alespoň jedna měřitelná nádorová léze podle standardu RECIST v1.1; nádorové léze v oblasti předchozí radioterapie nebo jiných lokoregionálních léčebných místech se obecně nepovažují za měřitelné léze, pokud léze nemá definitivní progresi a přetrvává po 3 měsících radioterapie, nebo pokud není nádorová povaha léze potvrzena biopsií.
8. Všechny subjekty musí poskytnout informovaný souhlas s poskytnutím čerstvě získaných vzorků nádorové tkáně nebo vzorků nádorové tkáně archivovaných do 5 let (voskové bloky tkáně zalité v parafínu [FFPE] nebo alespoň 5 nebarvených vzorků biopsie nádorové tkáně, nejlépe čerstvě získaná nádorová tkáň Vzorky). Pokud subjekt nemůže poskytnout vzorek nádorové tkáně archivovaný do 5 let před randomizací nebo vzorek nádorové tkáně není vhodný pro použití, musí být provedena biopsie k odběru čerstvé nádorové tkáně; pokud zkoušející usoudí, že existuje bezpečnostní riziko v biopsii nádorové tkáně subjektu, prodiskutujte s lékařským monitorem.
9. Subjekt souhlasí s odběrem vzorků nádorové tkáně a periferní krve potřebných během screeningového období a výzkumného procesu a jejich aplikováním na relevantní výzkum.

10. Výsledky laboratorních testů po období screeningu naznačují, že subjekt má dobrou orgánovou funkci:

    1. Hematologie (do 2 týdnů před randomizací nejsou povoleny žádné krevní složky a buněčný růstový faktor): i. Absolutní hodnota neutrofilů ANC ≥ 1,5 × 109/L (1 500/mm3); ii. počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l (100 000/mm3); iii. Hemoglobin ≥ 90 g/l.

    2. Ledviny: i. Vypočtená clearance kreatininu* (CrCl) ≥ 50 ml/min

       * CrCl se vypočítá pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft-Gaultův vzorec) CrCl (ml/min) = {(140 – věk) × tělesná hmotnost (kg) × 0,85}/ (sérový kreatinin. (mg/dl) x 72) ii. Bílkoviny v moči < 2+ nebo 24 hodin (h) bílkoviny v moči kvantitativní < 1,0 g.

    3. Játra: i. Celkový bilirubin v séru (TBil) ≤ 1,5 × ULN ii. AST a ALT ≤ 2,5× ULN iii. Sérový albumin (ALB) ≥ 28 g/l
    4. koagulační funkce: i. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN (pokud subjekt dostává antikoagulační léčbu, musí subjekt v době screeningu dostávat stabilní dávku antikoagulačních a koagulačních parametrů (PT/INR a APTT ) byly v očekávaných rozmezích při antikoagulační léčbě).
    5. Srdeční funkce: i. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %.

11. Ženy ve fertilním věku musí mít sérový těhotenský test do 3 dnů před první dávkou a výsledek je negativní. Pokud má žena ve fertilním věku pohlavní styk s nesterilizovaným mužským partnerem, musí tento subjekt od screeningu používat přijatelnou a účinnou metodu antikoncepce a musí souhlasit s pokračováním v používání těchto opatření až do 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku; Periodická abstinence a rytmická antikoncepce jsou nepřijatelné antikoncepční metody.

    1. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nebyly chirurgicky sterilizovány (tj. bilaterální tubární ligaci, bilaterální ooforektomii nebo totální hysterektomii) nebo kteří neprodělali menopauzu (menopauza je definována jako menopauza alespoň po dobu 12 po sobě jdoucích měsíců, hladina sérového folikuly stimulujícího hormonu je v laboratorním referenčním rozmezí pro postmenopauzální ženy);
    2. Vysoce účinná antikoncepční metoda je taková, která má nízkou míru selhání antikoncepce (např. méně než 1 % ročně), pokud se používá správně a důsledně. Ne všechny antikoncepční metody jsou stejně účinné. Ženy ve fertilním věku musí používat bariérovou antikoncepci nebo hormonální antikoncepci (jako je perorální antikoncepce), aby se zajistilo, že nenastane otěhotnění.
12. Subjekty jsou ochotné a schopné dodržovat rozvrh návštěv, plány léčby, laboratorní testy a další požadavky studie.

Kritéria vyloučení:

1. Trpící jinými aktivními zhoubnými nádory během 3 let před randomizací, kromě lokálně léčitelných typů nádorů a těch, které byly vyléčeny, jako je spinocelulární karcinom kůže, bazaliom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom prsu in situ .
2. Během předchozí léčby monoklonálními protilátkami anti-PD-1/PD-L1 se vyskytla závažná toxicita související s imunoterapií, mimo jiné včetně: pneumonie 3/4 stupně, proteinurie, uveitidy nebo episkleritidy, myasthenia gravis, pankreatitidy, hepatitidy, bulózní kožní choroby (včetně SJS, TEN); encefalitida 2-4 stupně, myokarditida; jakýkoli stupeň Guillain-Barrého syndromu, transverzální myelitida; těžký zánět, který významně ovlivňuje kvalitu života pohlavních kloubů pacienta.
3. Podstoupili chemoterapii, radioterapii, biologickou terapii, endokrinní terapii, imunoterapii nebo jiné nekomerčně dostupné léky pro klinický výzkum a další protinádorovou léčbu během 4 týdnů před prvním použitím studovaného léku.
4. Během 6 měsíců před prvním použitím studovaného léku byla přijata léková terapie nab-paclitaxel. Známé kontraindikace nab-paclitaxelu nebo přecitlivělost na kteroukoli jeho složku.
5. Přijaté léky s imunomodulačními účinky (jako je thymosin, interferon, interleukin-2) do 2 týdnů před randomizací; obdrželi čínské patentované léky s protinádorovými indikacemi (jako je injekce Aidi atd.) během 2 týdnů před randomizací.
6. podstoupil velký chirurgický zákrok na orgánu (nezahrnuje biopsii jehlou atd.) nebo prodělal významné trauma během 4 týdnů před prvním použitím studovaného léku nebo vyžadoval elektivní chirurgický zákrok během studie
7. Existuje metastáza centrálního nervového systému nebo rakovinná meningitida.
8. Pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo peritoneální výpotek s nekontrolovatelnou potřebou opakované drenáže (více než jednou za měsíc) subjektů.
9. Trpí aktivními nebo recidivujícími autoimunitními chorobami; kromě následujících: vitiligo, alopecie, psoriáza nebo ekzém, které nevyžadují systémovou léčbu; hypotyreóza způsobená autoimunitní tyreoiditidou, která vyžaduje pouze stabilní dávky hormonální substituční terapie; diabetes 1. typu vyžadující pouze stálou dávku inzulínové substituční terapie.

10. Jedinci, kteří potřebují používat > 10 mg/den prednison nebo ekvivalentní dávku glukokortikoidu nebo jiných imunosupresivních léků pro systémovou léčbu během 14 dnů před randomizací; kromě následujících

    1. Je povolena inhalační, oftalmologická nebo lokální léčba glukokortikoidy s dávkou ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávkou.
    2. Fyziologická substituční léčba glukokortikoidy s dávkou ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávkou glukokortikoidu.
    3. Glukokortikoidy jako profylaxe hypersenzitivních reakcí (např. před CT vyšetřením).
11. Živé vakcíny byly použity během 4 týdnů před randomizací.
12. Známá primární nebo sekundární imunodeficience, včetně pozitivního testu na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV).
13. Známá historie alogenní transplantace orgánů a alogenní transplantace krvetvorných buněk.
14. Známá anamnéza intersticiálního plicního onemocnění nebo neinfekční pneumonie.
15. Závažná infekce se vyskytla během 4 týdnů před randomizací, včetně, ale bez omezení, komplikací vyžadujících hospitalizaci, sepsi nebo těžké pneumonie.
16. Existují aktivní infekce, které vyžadují systémovou léčbu (včetně aktivní tuberkulózy a aktivní infekce Treponema pallidum), a během 2 týdnů před randomizací užívali systémové antibakteriální, antivirové nebo antimykotické léky; Poznámka: pro typ B jsou vyloučena antivirotika používaná k virové hepatitidě.
17. Aktivní jedinci s hepatitidou B, neaktivní nebo asymptomatičtí nosiči viru hepatitidy B (HBV) (pozitivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) a HBV DNA > 1000 IU/ml) a jedinci s aktivním virem hepatitidy C.
18. Trpí aktivním nebo dokumentovaným zánětlivým onemocněním střev (jako je Crohnova choroba, ulcerózní kolitida), aktivní divertikulitidou. Existují klinické projevy gastrointestinální obstrukce nebo je nutná rutinní parenterální rehydratace tekutin, parenterální výživa nebo zavedená žaludeční sonda.

19. Jakékoli z následujících kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních onemocnění:

    1. Infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, plicní embolie, disekce aorty, hluboká žilní trombóza a jakékoli arteriální tromboembolické příhody se vyskytly během 6 měsíců před randomizací;
    2. Srdeční selhání s funkční třídou New York Heart Association (NYHA) ≥ II;
    3. Existují závažné arytmie, které vyžadují dlouhodobou medikamentózní intervenci; jsou povoleni pacienti s fibrilací síní, kteří jsou asymptomatičtí a mají stabilní komorovou frekvenci;
    4. Cerebrovaskulární příhody (CVA) se vyskytly během 6 měsíců před randomizací;
    5. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %;
    6. Předchozí anamnéza myokarditidy nebo kardiomyopatie.

    7. Hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak > 150 mmHg, diastolický krevní tlak > 100 mmHg), která zůstává nekontrolovaná po adekvátní antihypertenzní léčbě nebo anamnéze hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.

       20) Známá anamnéza těžké přecitlivělosti na jiné monoklonální protilátky. 21) Existuje periferní neuropatie NCI CTCAE v5.0 ≥ 3. stupně. 22) Toxicita předchozí protinádorové terapie nebyla zmírněna, definovaná jako toxicita se nezvrátila na NCI CTCAE v5.0 ≤ 2 stupně nebo na úroveň specifikovanou v kritériích pro zařazení/vyloučení (kromě ztráty vlasů) 23) zkoušející se domnívá, že to může vést k riziku léčby studovaným léčivem nebo k jakémukoli stavu, který bude narušovat hodnocení studovaného léčiva nebo bezpečnost subjektů nebo interpretaci výsledků studie (např. trpí jinými závažnými chorobami nebo duševní choroby atd.).

       24) Zapsat se současně do další klinické studie, pokud se nejedná o observační, neintervenční klinickou studii nebo období sledování intervenční studie.

       25) Těhotné nebo kojící ženy. 26) Subjekty, které zkoušející považuje za nevhodné k účasti ve studii z jiných důvodů.