Кадонилимаб плюс Nab-паклитаксел для пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, устойчивым к ингибиторам иммунных контрольных точек

Критерии включения:

1. Субъекты автономны и полностью автономны, понимают и добровольно подписывают письменное информированное согласие в течение 30 дней до регистрации.
2. Возраст ≥ 18 и ≤ 75 лет на дату подписания формы информированного согласия, женщина.
3. Оценка состояния эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
4. Ожидаемый период выживания ≥ 3 месяцев.
5. Персистирующий, рецидивирующий или метастатический рак шейки матки, подтвержденный гистологически или цитологически.
6. Субъекты, ранее не получавшие лечения ингибиторами PD-1, PD-L1 или CTLA4.
7. Имеется по крайней мере одно измеримое опухолевое поражение в соответствии со стандартом RECIST v1.1; опухолевые поражения в области предшествующей лучевой терапии или других местно-регионарных участках лечения, как правило, не считаются измеримыми поражениями, за исключением случаев, когда поражение имеет определенное прогрессирование и сохраняется после 3 месяцев лучевой терапии, или опухолевая природа поражения подтверждается биопсией.
8. Все субъекты должны предоставить информированное согласие на предоставление свежеполученных образцов опухолевой ткани или образцов опухолевой ткани, хранящихся в течение 5 лет (фиксированные в формалине, залитые в парафин [FFPE] восковые блоки тканей, или не менее 5 неокрашенных образцов биопсии опухолевой ткани, предпочтительно свежеполученной опухолевой ткани). образцы). Если субъект не может предоставить образец опухолевой ткани, заархивированный в течение 5 лет до рандомизации, или образец опухолевой ткани не подходит для использования, необходимо выполнить биопсию для сбора свежей опухолевой ткани; если исследователь сочтет, что биопсия опухолевой ткани субъекта представляет угрозу безопасности, Обсудите с медицинским наблюдателем.
9. Субъект соглашается собирать образцы опухолевой ткани и периферической крови, необходимые в период скрининга и в процессе исследования, и применять их в соответствующих исследованиях.

10. Результаты лабораторных анализов после периода скрининга позволяют предположить, что у испытуемого хорошая функция органов:

    1. Гематология (за 2 недели до рандомизации не допускаются компоненты крови и поддерживающая терапия факторами роста клеток): i. Абсолютное значение АЧН нейтрофилов ≥ 1,5 × 109/л (1500/мм3); II. Количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л (100 000/мм3); III. Гемоглобин ≥ 90 г/л.

    2. Почки: I. Расчетный клиренс креатинина* (CrCl) ≥ 50 мл/мин.

       * CrCl будет рассчитываться по формуле Кокрофта-Голта (формула Кокрофта-Голта) CrCl (мл/мин) = {(140 - возраст) × масса тела (кг) × 0,85}/(креатинин сыворотки. (мг/дл) × 72) ii. Белок в моче < 2+ или суточная (ч) количественная концентрация белка в моче < 1,0 г.

    3. печень: я. Общий билирубин сыворотки (ТБил) ≤ 1,5 × ВГН ii. АСТ и АЛТ ≤ 2,5×ВГН iii. Сывороточный альбумин (ALB) ≥ 28 г/л
    4. коагуляционная функция: I. Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН (если субъект получает антикоагулянтную терапию, субъект должен получать стабильную дозу антикоагулянта и параметры коагуляции во время скрининга (ПВ/МНО и АЧТВ). ) были в пределах ожидаемых диапазонов при антикоагулянтной терапии).
    5. Сердечная функция: I. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%.

11. Субъекты женского пола детородного возраста должны пройти сывороточный тест на беременность в течение 3 дней до первой дозы, и результат будет отрицательным. Если субъект женского пола детородного возраста вступает в половую связь с нестерилизованным партнером-мужчиной, субъект должен использовать приемлемый и эффективный метод контрацепции с момента скрининга и должен согласиться продолжать использовать эти меры предосторожности до тех пор, пока не пройдет 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата; Периодическое воздержание и ритмичная контрацепция являются неприемлемыми методами контрацепции.

    1. Женщины детородного возраста определяются как женщины, не подвергшиеся хирургической стерилизации (т.е. двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия или тотальная гистерэктомия) или те, у кого не было менопаузы (менопауза определяется как менопауза в течение как минимум 12 месяцев подряд, уровень фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови находится в пределах лабораторного референтного диапазона для женщин в постменопаузе);
    2. Высокоэффективным методом контрацепции является метод контрацепции с низким уровнем неэффективности (например, менее 1% в год) при правильном и последовательном использовании. Не все методы контрацепции одинаково эффективны. Субъекты женского пола детородного возраста должны использовать барьерную контрацепцию или гормональную контрацепцию (например, оральные контрацептивы), чтобы предотвратить наступление беременности.
12. Субъекты желают и могут соблюдать график посещений, планы лечения, лабораторные анализы и другие требования исследования.

Критерий исключения:

1. Страдающие другими активными злокачественными опухолями в течение 3 лет до рандомизации, за исключением местноизлечимых типов опухолей и тех, которые были излечены, таких как плоскоклеточный рак кожи, базально-клеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, рак молочной железы in situ. .
2. Тяжелая токсичность, связанная с иммунотерапией, возникала во время предыдущего лечения моноклональными антителами против PD-1/PD-L1, включая, помимо прочего: пневмонию 3/4 степени, протеинурию, увеит или эписклерит, тяжелую миастению, панкреатит, гепатит, буллезную болезнь кожи. (включая СЖС, ТЭН); энцефалит 2-4 степени, миокардит; любая степень синдрома Гийена-Барре, поперечный миелит; сильное воспаление, существенно влияющее на качество жизни больных половых суставов.
3. Получали химиотерапию, лучевую терапию, биологическую терапию, эндокринную терапию, иммунотерапию или другие нерыночные препараты для клинических исследований и другие противоопухолевые методы лечения в течение 4 недель до первого применения исследуемого препарата.
4. Получала терапию препаратом наб-паклитаксел в течение 6 месяцев до первого применения исследуемого препарата. Известные противопоказания к наб-паклитакселу или повышенная чувствительность к любому из его компонентов.
5. Получали препараты с иммуномодулирующим действием (такие как тимозин, интерферон, интерлейкин-2) в течение 2 нед до рандомизации; получали китайские патентованные лекарства с противоопухолевыми показаниями (такие как инъекция Аиди и т. д.) в течение 2 недель до рандомизации.
6. Перенесенная крупная операция на органе (не включая пункционную биопсию и т. д.) или перенесшая серьезную травму в течение 4 недель до первого применения исследуемого препарата, или требующая плановой операции во время исследования
7. Имеются метастазы в центральную нервную систему или раковый менингит.
8. Плевральный выпот, перикардиальный выпот или перитонеальный выпот с неконтролируемой потребностью в повторном дренировании (более одного раза в месяц) субъектов.
9. Страдающие активными или рецидивирующими аутоиммунными заболеваниями; кроме следующих: витилиго, алопеция, псориаз или экзема, не требующие системного лечения; гипотиреоз, вызванный аутоиммунным тиреоидитом, который требует только стабильных доз заместительной гормональной терапии; сахарный диабет 1 типа, требующий только постоянной дозы заместительной инсулинотерапии.

10. Субъекты, которым необходимо использовать > 10 мг/день преднизона или эквивалентной дозы глюкокортикоидов или других иммунодепрессантов для системного лечения в течение 14 дней до рандомизации; за исключением следующего

    1. Допускается ингаляционная, офтальмологическая или местная терапия глюкокортикоидами в дозе ≤ 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентной дозы.
    2. Физиологическая заместительная терапия глюкокортикоидами в дозе ≤ 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентной дозы глюкокортикоидов.
    3. Глюкокортикоиды в качестве профилактики реакций гиперчувствительности (например, перед КТ-обследованием).
11. Живые вакцины использовали в течение 4 недель до рандомизации.
12. Известный первичный или вторичный иммунодефицит, включая положительный результат теста на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ).
13. Известная история аллогенной трансплантации органов и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
14. Известная история интерстициального заболевания легких или неинфекционной пневмонии.
15. Серьезная инфекция возникла в течение 4 недель до рандомизации, включая, помимо прочего, осложнения, требующие госпитализации, сепсис или тяжелую пневмонию.
16. Имеются активные инфекции, требующие системного лечения (включая активный туберкулез и активную инфекцию Treponema pallidum), при которых использовались системные антибактериальные, противовирусные или противогрибковые препараты в течение 2 недель до рандомизации; Примечание: для типа В исключены противовирусные препараты, применяемые при вирусном гепатите.
17. Субъекты с активным гепатитом B, неактивные или бессимптомные носители вируса гепатита B (HBV) (положительный результат на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg]) и ДНК HBV > 1000 МЕ/мл) и субъекты с активным вирусом гепатита C.
18. Страдает активным или подтвержденным воспалительным заболеванием кишечника (например, болезнью Крона, язвенным колитом), активным дивертикулитом. Имеются клинические проявления желудочно-кишечной непроходимости или требуется рутинная парентеральная регидратация жидкости, парентеральное питание или постоянный желудочный зонд.

19. Любое из следующих сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний:

    1. Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, тромбоэмболия легочной артерии, расслоение аорты, тромбоз глубоких вен и любые артериальные тромбоэмболические осложнения произошли в течение 6 месяцев до рандомизации;
    2. Сердечная недостаточность с функциональным классом ≥ II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
    3. Имеются тяжелые аритмии, требующие длительного медикаментозного вмешательства; допускаются пациенты с мерцательной аритмией, протекающие бессимптомно и со стабильной частотой желудочков;
    4. Цереброваскулярные события (ЦВС) произошли в течение 6 месяцев до рандомизации;
    5. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%;
    6. Наличие в анамнезе миокардита или кардиомиопатии.

    7. Артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.), которая остается неконтролируемой после адекватного антигипертензивного лечения или гипертонического криза в анамнезе или гипертонической энцефалопатии.

       20) Известная история тяжелой гиперчувствительности к другим моноклональным антителам. 21) Существует периферическая невропатия NCI CTCAE v5.0 ≥ 3 степени. 22) Токсичность предшествующей противоопухолевой терапии не уменьшилась, что определяется как отсутствие восстановления токсичности до NCI CTCAE v5.0 ≤ 2 степени или уровня, указанного в критериях включения/исключения (за исключением выпадения волос) 23) исследователь считает, что это может привести к риску получения лечения исследуемым лекарственным средством или любого состояния, которое будет мешать оценке исследуемого лекарственного средства или безопасности субъектов или интерпретации результатов исследования (например, страдание от других серьезных заболеваний или психические заболевания и др.).

       24) Одновременно зарегистрироваться в другом клиническом исследовании, если только это не обсервационное, неинтервенционное клиническое исследование или период наблюдения интервенционного исследования.

       25) Беременные или кормящие женщины. 26) Субъекты, которые, по мнению исследователя, не подходят для участия в исследовании по другим причинам.