Cadonilimab Plus Nab -Paclitaxel para pacientes com câncer cervical recorrente ou metastático resistente a inibidores de checkpoint imunológico

Critério de inclusão:

1. Os sujeitos são autônomos e totalmente autônomos, entendem e assinam voluntariamente um consentimento informado por escrito até 30 dias antes da inscrição.
2. Idade ≥ 18 e ≤ 75 anos na data de assinatura do TCLE, sexo feminino.
3. Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Período de sobrevivência esperado ≥ 3 meses.
5. Câncer cervical persistente, recorrente ou metastático confirmado por histologia ou citologia.
6. Indivíduos que falharam anteriormente no tratamento com inibidores de PD-1, PD-L1 ou CTLA4.
7. Existe pelo menos uma lesão tumoral mensurável de acordo com o padrão RECIST v1.1; lesões tumorais na área de radioterapia anterior ou outros locais de tratamento locorregional geralmente não são consideradas lesões mensuráveis, a menos que a lesão tenha progressão definida e persista após 3 meses de radioterapia, ou a natureza tumoral da lesão seja confirmada por biópsia.
8. Todos os indivíduos precisam fornecer consentimento informado para fornecer amostras de tecido tumoral recém-obtidas ou amostras de tecido tumoral arquivadas dentro de 5 anos (blocos de cera de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina [FFPE] ou pelo menos 5 amostras de tecido tumoral não corado Amostras de biópsia, preferencialmente tecido tumoral obtido recentemente amostras). Se o sujeito não puder fornecer a amostra de tecido tumoral arquivada dentro de 5 anos antes da randomização ou a amostra de tecido tumoral não for adequada para uso, uma biópsia deve ser realizada para coletar tecido tumoral fresco; se o investigador julgar que há um risco de segurança na biópsia de tecido tumoral do sujeito, a Discuta com o monitor médico.
9. O sujeito concorda em coletar tecido tumoral e amostras de sangue periférico necessárias durante o período de triagem e o processo de pesquisa e aplicá-los à pesquisa relevante.

10. Os resultados dos exames laboratoriais após o período de triagem sugerem que o sujeito tem bom funcionamento do órgão:

    1. Hematologia (nenhum componente do sangue e tratamento de suporte com fator de crescimento celular são permitidos dentro de 2 semanas antes da randomização): i. O valor absoluto da CAN de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L (1.500/mm3); ii. Contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L (100.000/mm3); iii. Hemoglobina ≥ 90 g/L.

    2. Rins: e. Depuração de creatinina calculada* (CrCl) ≥ 50 mL/min

       * O CrCl será calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault (fórmula de Cockcroft-Gault) CrCl (mL/min) = {(140 - idade) × peso corporal (kg) × 0,85}/ (creatinina sérica. (mg/dL) × 72) ii. Proteína urinária < 2+ ou quantitativo de proteína urinária de 24 horas (h) < 1,0 g.

    3. Fígado: e. Bilirrubina total sérica (TBil) ≤ 1,5 × LSN ii. AST e ALT ≤ 2,5× LSN iii. Albumina sérica (ALB) ≥ 28 g/L
    4. função de coagulação: i. Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 × ULN (se o sujeito estiver recebendo terapia anticoagulante, o sujeito deve receber uma dose estável de anticoagulante e parâmetros de coagulação no momento da triagem (PT/INR e APTT ) estavam dentro dos intervalos esperados com terapia anticoagulante).
    5. Função cardíaca: i. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%.

11. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez sérico dentro de 3 dias antes da primeira dose e o resultado é negativo. Se uma mulher com potencial para engravidar fizer sexo com um parceiro masculino não esterilizado, a pessoa deve usar um método contraceptivo aceitável e eficaz desde a triagem e deve concordar em continuar usando essas precauções até depois da última dose do medicamento do estudo 6 meses; A abstinência periódica e a contracepção rítmica são métodos contraceptivos inaceitáveis.

    1. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres que não foram esterilizadas cirurgicamente (i.e. laqueadura tubária bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia total) ou que não passaram pela menopausa (a menopausa é definida como pelo menos menopausa por 12 meses consecutivos, o nível sérico de hormônio folículo-estimulante está dentro da faixa de referência laboratorial para mulheres na pós-menopausa);
    2. Um método contraceptivo altamente eficaz é aquele que apresenta uma baixa taxa de falha contraceptiva (por exemplo, menos de 1% ao ano) quando usado de forma correta e consistente. Nem todos os métodos de controle de natalidade são igualmente eficazes. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem usar contracepção de barreira ou contracepção hormonal (como contraceptivos orais) para garantir que a gravidez não ocorra.
12. Os sujeitos estão dispostos e aptos a cumprir o cronograma de visitas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros requisitos do estudo.

Critério de exclusão:

1. Sofrendo de outros tumores malignos ativos dentro de 3 anos antes da randomização, exceto tipos de tumores curáveis ​​localmente e aqueles que foram curados, como carcinoma espinocelular da pele, carcinoma basocelular da pele, câncer superficial da bexiga, carcinoma in situ da mama .
2. Toxicidade grave relacionada à imunoterapia ocorreu durante o tratamento anterior com anticorpo monoclonal anti-PD-1/PD-L1, incluindo, entre outros: pneumonia grau 3/4, proteinúria, uveíte ou episclerite, miastenia gravis, pancreatite, hepatite, doença de pele bolhosa (incluindo SJS, TEN); encefalite de grau 2-4, miocardite; qualquer grau de síndrome de Guillain-Barré, mielite transversa; inflamação grave que afeta significativamente a qualidade de vida das articulações sexuais do paciente.
3. Recebeu quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, terapia endócrina, imunoterapia ou outros medicamentos de pesquisa clínica não comercializados e outros tratamentos antitumorais dentro de 4 semanas antes do primeiro uso do medicamento do estudo.
4. Recebeu terapia medicamentosa nab-paclitaxel dentro de 6 meses antes do primeiro uso do medicamento em estudo. Contra-indicações conhecidas ao nab-paclitaxel ou hipersensibilidade a qualquer um de seus componentes.
5. Medicamentos recebidos com efeitos imunomoduladores (como timosina, interferon, interleucina-2) dentro de 2 semanas antes da randomização; receberam medicamentos de patente chinesa com indicações antitumorais (como injeção de Aidi, etc.) dentro de 2 semanas antes da randomização.
6. Recebeu cirurgia de órgão importante (não incluindo biópsia por agulha, etc.) ou sofreu trauma significativo dentro de 4 semanas antes do primeiro uso do medicamento do estudo, ou necessitou de cirurgia eletiva durante o estudo
7. Há metástase no sistema nervoso central ou meningite cancerosa.
8. Derrame pleural, derrame pericárdico ou derrame peritoneal com necessidade incontrolável de drenagem repetida (mais de uma vez por mês) dos indivíduos.
9. Sofrer de doenças autoimunes ativas ou recorrentes; exceto os seguintes: vitiligo, alopecia, psoríase ou eczema que não requerem tratamento sistêmico; hipotireoidismo causado por tireoidite autoimune que requer apenas doses estáveis ​​de terapia de reposição hormonal; diabetes tipo 1 requerendo apenas uma dose constante de terapia de reposição de insulina.

10. Indivíduos que precisam usar prednisona > 10 mg/dia ou dose equivalente de glicocorticóide ou outras drogas imunossupressoras para tratamento sistêmico até 14 dias antes da randomização; exceto o seguinte

    1. É permitida a terapia com glicocorticóides inalatórios, oftálmicos ou tópicos com dose ≤ 10 mg/dia de prednisona ou dose equivalente.
    2. Terapia de reposição fisiológica de glicocorticoide, com dose ≤ 10 mg/dia de prednisona ou dose equivalente de glicocorticoide.
    3. Glicocorticóides como profilaxia para reações de hipersensibilidade (por exemplo, antes do exame de TC).
11. Vacinas vivas foram usadas dentro de 4 semanas antes da randomização.
12. Imunodeficiência primária ou secundária conhecida, incluindo teste de anticorpos contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo.
13. História conhecida de transplante alogênico de órgãos e transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
14. História conhecida de doença pulmonar intersticial ou pneumonia não infecciosa.
15. Infecção grave ocorreu dentro de 4 semanas antes da randomização, incluindo, entre outras, complicações que requerem hospitalização, sepse ou pneumonia grave.
16. Existem infecções ativas que requerem tratamento sistêmico (incluindo tuberculose ativa e infecção ativa por Treponema pallidum) e usaram antibacterianos, antivirais ou antifúngicos sistêmicos dentro de 2 semanas antes da randomização; Nota: para o tipo B, os medicamentos antivirais usados ​​para hepatite viral são excluídos.
17. Indivíduos com hepatite B ativa, portadores inativos ou assintomáticos do vírus da hepatite B (HBV) (antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo) e DNA do HBV > 1000 UI/mL) e indivíduos com vírus da hepatite C ativo.
18. Sofrendo de doença inflamatória intestinal ativa ou documentada (como doença de Crohn, colite ulcerativa), diverticulite ativa. Existem manifestações clínicas de obstrução gastrointestinal, ou reidratação parenteral rotineira com fluidos, nutrição parenteral ou tubo gástrico de demora são necessários.

19. Qualquer uma das seguintes doenças cardiovasculares e cerebrovasculares:

    1. Infarto do miocárdio, angina instável, embolia pulmonar, dissecção aórtica, trombose venosa profunda e quaisquer eventos tromboembólicos arteriais ocorreram dentro de 6 meses antes da randomização;
    2. Insuficiência cardíaca com classe funcional da New York Heart Association (NYHA) ≥ II;
    3. Existem arritmias graves que requerem intervenção medicamentosa de longo prazo; pacientes com fibrilação atrial assintomáticos e com frequências ventriculares estáveis ​​são permitidos;
    4. Eventos cerebrovasculares (AVC) ocorridos até 6 meses antes da randomização;
    5. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%;
    6. História prévia de miocardite ou cardiomiopatia.

    7. Hipertensão (definida como pressão arterial sistólica > 150 mmHg, pressão arterial diastólica > 100 mmHg) que permanece descontrolada após tratamento medicamentoso anti-hipertensivo adequado ou história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.

       20) História conhecida de hipersensibilidade grave a outros anticorpos monoclonais. 21) Existe neuropatia periférica NCI CTCAE v5.0 ≥ grau 3. 22) A toxicidade da terapia antitumoral anterior não foi aliviada, definida como a toxicidade não recuperou para NCI CTCAE v5.0 ≤ 2 graus, ou o nível especificado nos critérios de inclusão/exclusão (exceto queda de cabelo) 23) O investigador acredita que pode levar ao risco de receber o tratamento medicamentoso do estudo, ou qualquer condição que interfira na avaliação do medicamento do estudo ou na segurança dos participantes ou na interpretação dos resultados do estudo (como sofrer de outras doenças graves ou doenças mentais, etc.).

       24) Inscrever-se em outro estudo clínico ao mesmo tempo, a menos que seja um estudo clínico observacional não intervencional ou período de acompanhamento de um estudo intervencionista.

       25) Mulheres grávidas ou lactantes. 26) Sujeitos considerados pelo investigador como inadequados para participar do estudo por outros motivos.