Validering af en prognostisk biomarkør ved hjælp af hjernediffusion MR i X-bundet adrenoleukodystrofi (CALDIFF)

X-bundet adrenoleukodystrofi (ALD, ORPHA:43, prævalens 1/15.000) er en sjælden hvid substans degenerativ sygdom forårsaget af patogene varianter i ABCD1-genet lokaliseret på X-kromosomet. Alle mænd, der bærer ABCD1 patogene varianter, udvikler en langsomt progressiv myeloneuropati (adrenomyeloneuropati, AMN) i voksenalderen. Desuden kan mænd, der bærer ABCD1 patogene varianter, også have en hurtigt progressiv inflammatorisk leukodystrofi kaldet cerebral ALD (CALD). Fordi ABCD1-varianter ikke forudsiger risikoen for CALD, er den nuværende standard for pleje at overvåge sygdomsudviklingen årligt ved at udføre hjerne-MRI og klinisk evaluering for at påvise CALD-konvertering.

Hos voksne gør inkonsistensen af ​​Gadolinium kontrastforstærkning - det vigtigste CALD-diagnosekriterium - og tilstedeværelsen af ​​diffus stigning i signalet fra den hvide substans relateret til AMN, påvisningen af ​​sande inflammatoriske hypersignaler af den hvide substans (scoret med Loes-score) stadig vanskeligere og underlagt inter-observatør og inter-maskine variabilitet. På grund af disse begrænsninger, og da standard MRI ikke kvantificerer myelinindhold eller aksonal skade, supplerer ekspertcentre deres billeddata med et batteri af kliniske tests - dvs. Adult ALD Clinical Scale (AACS) og Expanded Disability Severity Score (EDSS) - og neuropsykologisk test for at bestemme sygdomsstadiet for hver patient med det formål at foreslå de bedste terapeutiske muligheder.

Når CALD ikke behandles, vil inflammatoriske demyeliniserende læsioner forårsage alvorlige motoriske og kognitive underskud, og patienterne bærer risikoen for at dø inden for 2 til 3 år. Den foretrukne medicinske procedure for mænd med CALD er allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (AlloHSCT), da den kan stoppe progressionen af ​​demyeliniserende læsioner, men kun hvis den udføres i den tidlige fase af sygdommen, når patienter har minimale hjernelæsioner og ingen eller mindre. kliniske symptomer. Denne behandling er ineffektiv eller endda skadelig hos patienter i fremskredne stadier på grund af toksiciteten relateret til myeloablationsprotokoller. I den nuværende standard for pleje hæmmer manglen på tidlige diagnostiske biomarkører for CALD den optimale brug af AlloHSCT, hvilket resulterer i næsten 50% dødelighed hos voksne, der udvikler CALD.

Der er således et afgørende behov for nye følsomme teknikker eller biomarkører, der let kan implementeres i klinisk rutine, hvilket gør det muligt så tidligt som muligt at identificere den akutte demyeliniserende proces, der ligger til grund for CALD-konvertering.

Denne undersøgelse har til formål at validere brugen af ​​en billeddannende biomarkør, RD-index19-change, som en tidlig diagnostisk biomarkør for CALD. Denne markør er et integreret mål for ændringer i cerebral regional radial diffusivitet (RD) beregnet ud fra Diffusion Tensor Imaging (DTI). RD-index19-ændringsbiomarkøren tilgængelig i brainTale-care, et medicinsk udstyr udviklet af brainTale, kan automatisk beregnes ud fra MRI-optagelsesdata i klinisk rutine.

Undersøgelsen har til formål at demonstrere, at RD-indeks19-ændring på mindst 1 point mellem to på hinanden følgende årlige målinger har en sensitivitet væsentligt større end 60 % og specificitet væsentligt større end 80 %, som objektive præstationskriterier, til at detektere CALD-konvertering før eller ved samtidig med de bedste eksperter inden for CALD-diagnose.

Referencediagnosen for CALD vil blive etableret af et ekspertudvalg bestående af 3 eksperter i neuroradiologi, hvide substanssygdomme og CALD, baseret på følgende information:

• Et-års progression af hvide stof-hjernelæsioner kvantificeret ved en Loes-scoreændring og/eller udseendet af Gadolinium-forstærkning. Loes-scoringen vil blive udført af en ekspert neuroradiolog uddannet til at identificere specifikke ALD-læsionsændringer. Eksperter vil have adgang til FLAIR og T1 præ- og postkontrastbilleder.
• Forøgelse af AACS, og især det cerebrale domæne af AACS, C-AACS.
• Den generelle handicapskala EDSS
• Neuropsykologiske tests til at evaluere behandlingshastighed, genkalde hukommelse, angst (State-Trait Anxiety Inventory) og depression (Beck Depression Inventory)

For at referencediagnosen kan være uafhængig af biomarkørresultaterne, vil ekspertudvalget blive blindet for resultaterne af RD-indeks19-ændring.

Eksperterne vil også være blinde for resultaterne af andre potentielle biomarkører for CALD-konvertering, der vil blive evalueret som sekundære endepunkter, dvs. plasma NfL og andre DTI-biomarkører (FA-indeks19-ændring, MD-indeks19-ændring og AD-indeks19-ændring ).

RD-indeks19_ændring fra årligt besøg til årligt besøg vil automatisk blive beregnet ud fra DTI-opkøb. Den vil derfor være uafhængig af enhver klinisk information eller ekspertvurdering.

Bekræftelsen af ​​denne undersøgelse af, at RD-index19-ændring pålideligt kan detektere CALD på et tidligt stadium af cerebral demyelinisering på en ekspert-uafhængig måde, vil tillade, at:

• Flere CALD-patienter kan opdages tidligt nok til at gennemgå AlloHSCT. RD-index19-ændringen bør mindst fordoble antallet af patienter, der behandles effektivt for denne ødelæggende neurodegenerative tilstand.
• Takket være den tidlige påvisning ved hjælp af RD-index19-ændringen, vil patienter stå over for en reduceret risiko for morbiditet og dødelighed på grund af AlloHSCT selv
• Patienter kan følges, uanset hvor de bor i Frankrig, da indsamlingen af ​​MR-data til RD-index19-ændringsberegning kan opnås på hver lokal MR-scanner efter simpel indledende kalibrering.
• Udover valideringen af ​​RD-index19-ændringen vil CALDIFF-studiet i høj grad øge patienternes, men også neurologernes bevidsthed om risikoen for CALD hos ABCD1-muterede mænd på landsdækkende skala.