Validierung eines prognostischen Biomarkers mittels Hirndiffusions-MRT bei X-chromosomaler Adrenoleukodystrophie (CALDIFF)

Die X-chromosomale Adrenoleukodystrophie (ALD, ORPHA:43, Prävalenz 1/15.000) ist eine seltene degenerative Erkrankung der weißen Substanz, die durch pathogene Varianten im ABCD1-Gen verursacht wird, das auf dem X-Chromosom lokalisiert ist. Alle Männer, die ABCD1-pathogene Varianten tragen, entwickeln im Erwachsenenalter eine langsam fortschreitende Myeloneuropathie (Adrenomyeloneuropathie, AMN). Darüber hinaus können Männer, die ABCD1-pathogene Varianten tragen, auch an einer schnell fortschreitenden entzündlichen Leukodystrophie leiden, die als zerebrale ALD (CALD) bezeichnet wird. Da ABCD1-Varianten das CALD-Risiko nicht vorhersagen, besteht der aktuelle Behandlungsstandard darin, die Krankheitsentwicklung jährlich durch eine MRT des Gehirns und eine klinische Untersuchung zu überwachen, um eine CALD-Konversion festzustellen.

Bei Erwachsenen ermöglichen die Inkonsistenz der Gadolinium-Kontrastverstärkung – das Hauptkriterium der CALD-Diagnose – und das Vorhandensein einer diffusen Signalzunahme der weißen Substanz im Zusammenhang mit AMN die Erkennung echter entzündlicher Hypersignale der weißen Substanz (bewertet mit dem Loes-Score). zunehmend schwieriger und unterliegt der Variabilität zwischen Beobachtern und Maschinen. Aufgrund dieser Einschränkungen und da die Standard-MRT den Myelingehalt oder die axonale Schädigung nicht quantifiziert, ergänzen Expertenzentren ihre Bildgebungsdaten durch eine Reihe klinischer Tests – d. h. Adult ALD Clinical Scale (AACS) und Expanded Disability Severity Score (EDSS) – und neuropsychologische Tests zur Bestimmung des Krankheitsstadiums jedes Patienten mit dem Ziel, die besten Therapieoptionen vorzuschlagen.

Wenn CALD nicht behandelt wird, führen entzündliche demyelinisierende Läsionen zu schweren motorischen und kognitiven Defiziten und die Patienten laufen Gefahr, innerhalb von 2 bis 3 Jahren zu sterben. Das medizinische Verfahren der Wahl für Männer mit CALD ist die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (AlloHSCT), da sie das Fortschreiten demyelinisierender Läsionen stoppen kann, allerdings nur, wenn sie in der frühen Phase der Krankheit durchgeführt wird, wenn die Patienten minimale Hirnläsionen und keine oder geringfügige Läsionen haben klinische Symptome. Bei Patienten in fortgeschrittenen Stadien ist diese Behandlung aufgrund der mit Myeloablationsprotokollen verbundenen Toxizität unwirksam oder sogar schädlich. Im derzeitigen Versorgungsstandard erschwert das Fehlen früher diagnostischer Biomarker für CALD die optimale Nutzung von AlloHSCT, was zu einer Sterblichkeit von fast 50 % bei Erwachsenen mit CALD führt.

Daher besteht ein dringender Bedarf an neuartigen empfindlichen Techniken oder Biomarkern, die sich leicht in der klinischen Routine einsetzen lassen und es ermöglichen, den akuten demyelinisierenden Prozess, der der CALD-Umwandlung zugrunde liegt, so früh wie möglich zu identifizieren.

Ziel dieser Studie ist es, die Verwendung eines bildgebenden Biomarkers, RD-index19-change, als frühen diagnostischen Biomarker für CALD zu validieren. Dieser Marker ist ein integriertes Maß für Veränderungen der regionalen radialen Diffusivität (RD) des Gehirns, berechnet aus Diffusion Tensor Imaging (DTI). Der in brainTale-care, einem von brainTale entwickelten medizinischen Gerät, verfügbare RD-Index19-Change-Biomarker kann im klinischen Alltag automatisch aus MRT-Erfassungsdaten berechnet werden.

Ziel der Studie ist es zu zeigen, dass eine RD-Index19-Änderung von mindestens 1 Punkt zwischen zwei aufeinanderfolgenden jährlichen Messungen eine Sensitivität von deutlich mehr als 60 % und eine Spezifität von deutlich mehr als 80 % als objektive Leistungskriterien aufweist, um die CALD-Konvertierung vor oder zum Zeitpunkt der Messung zu erkennen Gleichzeitig mit den besten Experten auf dem Gebiet der CALD-Diagnose.

Die Referenzdiagnose von CALD wird von einem Expertengremium bestehend aus drei Experten für Neuroradiologie, Erkrankungen der weißen Substanz und CALD auf der Grundlage der folgenden Informationen erstellt:

• Einjähriges Fortschreiten von Hirnläsionen der weißen Substanz, quantifiziert durch eine Änderung des Loes-Scores und/oder das Auftreten einer Gadolinium-Verstärkung. Die Loes-Bewertung wird von einem erfahrenen Neuroradiologen durchgeführt, der in der Identifizierung spezifischer ALD-Läsionsveränderungen geschult ist. Experten haben Zugang zu FLAIR- und T1-Prä- und Postkontrastbildern.
• Anstieg von AACS und insbesondere der zerebralen Domäne von AACS, C-AACS.
• Die allgemeine Behinderungsskala EDSS
• Neuropsychologische Tests zur Beurteilung der Verarbeitungsgeschwindigkeit, des Erinnerungsgedächtnisses, der Angst (State-Trait Anxiety Inventory) und der Depression (Beck Depression Inventory)

Damit die Referenzdiagnose unabhängig von den Biomarker-Ergebnissen ist, wird das Expertengremium für die Ergebnisse der RD-Index19-Änderung blind sein.

Die Experten sind auch nicht in Bezug auf die Ergebnisse anderer potenzieller Biomarker der CALD-Konvertierung, die als sekundäre Endpunkte bewertet werden, d. h. Plasma-NFL und andere DTI-Biomarker (FA-Index19-Änderung, MD-Index19-Änderung und AD-Index19-Änderung). ).

RD-index19_change von Jahresbesuch zu Jahresbesuch wird automatisch aus DTI-Erfassungen berechnet. Sie ist daher unabhängig von klinischen Informationen oder Expertenbewertungen.

Die Bestätigung durch diese Studie, dass RD-index19-change CALD in einem frühen Stadium der zerebralen Demyelinisierung zuverlässig und auf expertenunabhängige Weise erkennen kann, wird Folgendes ermöglichen:

• Es können mehr CALD-Patienten früh genug erkannt werden, um sich einer AlloHSCT zu unterziehen. Die Änderung des RD-Index19 sollte die Zahl der Patienten, die effizient gegen diese verheerende neurodegenerative Erkrankung behandelt werden, mindestens verdoppeln.
• Dank der Früherkennung mithilfe der RD-Index19-Änderung besteht für Patienten ein geringeres Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko aufgrund der AlloHSCT selbst
• Patienten können überall in Frankreich beobachtet werden, wo sie leben, da die Erfassung von MRT-Daten für die Berechnung der RD-Index19-Änderung auf jedem lokalen MR-Scanner nach einer einfachen Erstkalibrierung möglich ist.
• Neben der Validierung der RD-Index19-Änderung wird die CALDIFF-Studie das Bewusstsein von Patienten, aber auch Neurologen, für das CALD-Risiko bei ABCD1-mutierten Männern bundesweit erheblich steigern