Validación de un biomarcador pronóstico mediante resonancia magnética de difusión cerebral en la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (CALDIFF)

La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD, ORPHA:43, prevalencia 1/15.000) es una rara enfermedad degenerativa de la sustancia blanca causada por variantes patogénicas en el gen ABCD1 localizado en el cromosoma X. Todos los hombres portadores de variantes patogénicas ABCD1 desarrollan una mieloneuropatía lentamente progresiva (adrenomieloneuropatía, AMN) en la edad adulta. Además, los hombres portadores de variantes patogénicas ABCD1 también pueden presentar una leucodistrofia inflamatoria rápidamente progresiva llamada ALD cerebral (CALD). Debido a que las variantes ABCD1 no predicen el riesgo de CALD, el estándar de atención actual es monitorear anualmente la evolución de la enfermedad mediante la realización de una resonancia magnética cerebral y una evaluación clínica para detectar la conversión de CALD.

En adultos, la inconsistencia del realce de contraste con Gadolinio -principal criterio diagnóstico de CALD- y la presencia de aumento difuso de señal de la sustancia blanca relacionado con AMN, hacen que la detección de verdaderas hiperseñales inflamatorias de la sustancia blanca (puntuadas con la puntuación de Loes) cada vez más difícil, y sujeto a la variabilidad entre observadores y entre máquinas. Debido a estas limitaciones, y dado que la resonancia magnética estándar no cuantifica el contenido de mielina ni la lesión axonal, los centros expertos complementan sus datos de imágenes con una batería de pruebas clínicas, es decir, la escala clínica de ALD para adultos (AACS) y la puntuación de gravedad de discapacidad ampliada (EDSS), y pruebas neuropsicológicas para determinar el estadio de la enfermedad de cada paciente con el objetivo de proponer las mejores opciones terapéuticas.

Cuando CALD no se trata, las lesiones inflamatorias desmielinizantes causarán un déficit cognitivo y motor severo y los pacientes corren el riesgo de morir dentro de 2 a 3 años. El procedimiento médico de elección para los hombres con CALD es el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (AlloHSCT), ya que puede detener la progresión de las lesiones desmielinizantes, pero solo si se realiza durante la fase temprana de la enfermedad, cuando los pacientes tienen lesiones cerebrales mínimas y ninguna o menor. síntomas clínicos. Este tratamiento es ineficaz o incluso dañino en pacientes en estadios avanzados debido a la toxicidad relacionada con los protocolos de mieloablación. En el estándar de atención actual, la falta de biomarcadores de diagnóstico temprano de CALD dificulta el uso óptimo de AlloHSCT, lo que resulta en una mortalidad de casi el 50 % en adultos que desarrollan CALD.

Por lo tanto, existe una necesidad crucial de nuevas técnicas sensibles o biomarcadores fácilmente implementables en la rutina clínica que permitan identificar lo antes posible el proceso de desmielinización aguda que subyace a la conversión CALD.

Este estudio tiene como objetivo validar el uso de un biomarcador de imágenes, RD-index19-change, como biomarcador de diagnóstico temprano para CALD. Este marcador es una medida integrada de los cambios en la difusividad radial (RD) regional cerebral calculada a partir de imágenes de tensor de difusión (DTI). El biomarcador RD-index19-change disponible en brainTale-care, un dispositivo médico desarrollado por brainTale, se puede calcular automáticamente a partir de datos de adquisición de MRI en la rutina clínica.

El estudio tiene como objetivo demostrar que el RD-index19-cambio de al menos 1 punto entre dos mediciones anuales consecutivas tiene una sensibilidad significativamente superior al 60 % y una especificidad significativamente superior al 80 %, como Criterios objetivos de rendimiento, para detectar la conversión de CALD antes o al mismo tiempo. al mismo tiempo que los mejores expertos en el campo del diagnóstico CALD.

El diagnóstico de referencia de CALD será establecido por un comité de expertos compuesto por 3 expertos en neurorradiología, enfermedades de la sustancia blanca y CALD, en base a la siguiente información:

• Progresión de un año de las lesiones cerebrales de la sustancia blanca cuantificada por un cambio en la puntuación de Loes y/o la aparición de realce con gadolinio. La puntuación de Loes será realizada por un neurorradiólogo experto capacitado para identificar cambios específicos en las lesiones de ALD. Los expertos tendrán acceso a imágenes FLAIR y T1 antes y después del contraste.
• Aumento de AACS, y especialmente del dominio cerebral de AACS, C-AACS.
• La escala de discapacidad general EDSS
• Pruebas neuropsicológicas para evaluar la velocidad de procesamiento, recuerdo de la memoria, ansiedad (State-Trait Anxiety Inventory) y depresión (Beck Depression Inventory)

Para que el diagnóstico de referencia sea independiente de los resultados del biomarcador, el comité de expertos no conocerá los resultados del cambio en el RD-index19.

Los expertos también estarán cegados a los resultados de otros biomarcadores potenciales de conversión CALD que se evaluarán como criterios de valoración secundarios, es decir, NfL plasmático y otros biomarcadores DTI (FA-index19-change, MD-index19-change y AD-index19-change ).

RD-index19_cambio de visita anual a visita anual se calculará automáticamente a partir de las adquisiciones de DTI. Por lo tanto, será independiente de cualquier información clínica o evaluación de expertos.

La confirmación de este estudio de que RD-index19-change puede detectar de manera confiable CALD en una etapa temprana de desmielinización cerebral de manera independiente a expertos permitirá que:

• Se pueden detectar más pacientes CALD lo suficientemente temprano como para someterse a AlloHSCT. El cambio RD-index19 debería al menos duplicar el número de pacientes tratados de manera eficiente para esta devastadora enfermedad neurodegenerativa.
• Gracias a la detección temprana mediante el cambio RD-index19, los pacientes se enfrentarán a un menor riesgo de morbilidad y mortalidad debido al propio AlloHSCT.
• Se puede realizar un seguimiento de los pacientes dondequiera que vivan en Francia, ya que la adquisición de datos de IRM para el cálculo del cambio del índice RD19 se puede lograr en cada escáner de RM local después de una simple calibración inicial.
• Además de la validación del cambio RD-index19, el estudio CALDIFF aumentará en gran medida la conciencia de los pacientes, pero también de los neurólogos, sobre el riesgo de CALD en hombres con mutación ABCD1 a escala nacional.