Validering av en prognostisk biomarkør ved bruk av hjernediffusjon MR i X-koblet adrenoleukodystrofi (CALDIFF)

X-bundet adrenoleukodystrofi (ALD, ORPHA:43, prevalens 1/15 000) er en sjelden degenerativ sykdom for hvit substans forårsaket av patogene varianter i ABCD1-genet lokalisert på X-kromosomet. Alle menn som bærer ABCD1 patogene varianter utvikler en sakte progressiv myeloneuropati (adrenomyeloneuropati, AMN) i voksen alder. Videre kan menn som bærer ABCD1 patogene varianter også ha en raskt progressiv inflammatorisk leukodystrofi kalt cerebral ALD (CALD). Fordi ABCD1-varianter ikke forutsier risikoen for CALD, er den nåværende standarden for omsorg å overvåke sykdomsutviklingen årlig ved å utføre hjerne-MR og klinisk evaluering for å oppdage CALD-konvertering.

Hos voksne gjør inkonsistensen av Gadolinium kontrastforsterkning - det viktigste CALD-diagnosekriteriet - og tilstedeværelsen av diffus økning i signalet fra den hvite substansen relatert til AMN, påvisningen av ekte inflammatoriske hypersignaler av den hvite substansen (skåret med Loes-skåren) stadig vanskeligere, og gjenstand for inter-observatør og inter-maskin variabilitet. På grunn av disse begrensningene, og siden standard MR ikke kvantifiserer myelininnhold eller aksonal skade, kompletterer ekspertsentre sine bildedata med en rekke kliniske tester – dvs. Adult ALD Clinical Scale (AACS) og Expanded Disability Severity Score (EDSS) – og nevropsykologisk testing for å bestemme sykdomsstadiet til hver pasient med sikte på å foreslå de beste terapeutiske alternativene.

Når CALD ikke behandles, vil inflammatoriske demyeliniserende lesjoner forårsake alvorlige motoriske og kognitive underskudd, og pasienter bærer risikoen for å dø innen 2 til 3 år. Den medisinske prosedyren som velges for menn med CALD er allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (AlloHSCT) da den kan stoppe progresjonen av demyeliniserende lesjoner, men bare hvis den utføres i den tidlige fasen av sykdommen, når pasientene har minimale hjernelesjoner og ingen eller mindre. kliniske symptomer. Denne behandlingen er ineffektiv eller til og med skadelig hos pasienter i avanserte stadier på grunn av toksisiteten knyttet til myeloablasjonsprotokoller. I dagens standard for omsorg hindrer mangelen på tidlige diagnostiske biomarkører for CALD optimal bruk av AlloHSCT, noe som resulterer i nesten 50 % dødelighet hos voksne som utvikler CALD.

Dermed er det et avgjørende behov for nye sensitive teknikker eller biomarkører som lett kan distribueres i klinisk rutine, slik at man så tidlig som mulig kan identifisere den akutte demyeliniserende prosessen som ligger til grunn for CALD-konvertering.

Denne studien tar sikte på å validere bruken av en avbildningsbiomarkør, RD-index19-change, som en tidlig diagnostisk biomarkør for CALD. Denne markøren er et integrert mål på endringer i cerebral regional radiell diffusivitet (RD) beregnet fra Diffusion Tensor Imaging (DTI). RD-index19-endring biomarkøren tilgjengelig i brainTale-care, et medisinsk utstyr utviklet av brainTale, kan automatisk beregnes fra MR-innsamlingsdata i klinisk rutine.

Studien tar sikte på å demonstrere at RD-indeks19-endring på minst 1 poeng mellom to påfølgende årlige målinger har en sensitivitet betydelig større enn 60 % og spesifisitet betydelig større enn 80 %, som objektive ytelseskriterier, for å oppdage CALD-konvertering før eller ved samtidig som de beste ekspertene innen CALD-diagnose.

Referansediagnosen CALD vil bli etablert av en ekspertkomité bestående av 3 eksperter innen nevroradiologi, hvite substanssykdommer og CALD, basert på følgende informasjon:

• Ett års progresjon av hjernelesjoner i hvit substans kvantifisert av en Loes-poengsendring og/eller utseendet til Gadolinium-forsterkning. Loes-scoringen vil bli utført av en ekspert nevroradiolog som er opplært til å identifisere spesifikke ALD-lesjonsendringer. Eksperter vil ha tilgang til FLAIR og T1 pre- og post-kontrastbilder.
• Økning av AACS, og spesielt det cerebrale domenet til AACS, C-AACS.
• Den generelle funksjonshemmingsskalaen EDSS
• Nevropsykologiske tester for å evaluere prosesseringshastighet, huske hukommelse, angst (State-Trait Anxiety Inventory) og depresjon (Beck Depression Inventory)

For at referansediagnosen skal være uavhengig av biomarkørresultatene, vil ekspertutvalget bli blindet for resultatene av RD-indeks19-endring.

Ekspertene vil også bli blindet for resultatene av andre potensielle biomarkører for CALD-konvertering som vil bli evaluert som sekundære endepunkter, dvs. plasma NfL og andre DTI-biomarkører (FA-indeks19-endring, MD-indeks19-endring og AD-indeks19-endring ).

RD-indeks19_endring fra årlig besøk til årlig besøk vil automatisk bli beregnet fra DTI-oppkjøp. Den vil derfor være uavhengig av eventuell klinisk informasjon eller ekspertvurdering.

Bekreftelsen av denne studien på at RD-index19-endring pålitelig kan oppdage CALD på et tidlig stadium av cerebral demyelinisering på en ekspertuavhengig måte, vil tillate at:

• Flere CALD-pasienter kan oppdages tidlig nok til å gjennomgå AlloHSCT. RD-indeks19-endringen bør minst doble antallet pasienter som behandles effektivt for denne ødeleggende nevrodegenerative tilstanden.
• Takket være tidlig oppdagelse ved bruk av RD-index19-endringen, vil pasienter møte en redusert risiko for sykelighet og dødelighet på grunn av AlloHSCT i seg selv
• Pasienter kan følges uansett hvor de bor i Frankrike, da innhenting av MR-data for RD-index19-endringsberegning kan oppnås på hver lokal MR-skanner etter enkel innledende kalibrering.
• I tillegg til valideringen av RD-indeks19-endringen, vil CALDIFF-studien i stor grad øke bevisstheten til pasienter, men også nevrologer, om risikoen for CALD hos ABCD1-muterte menn på landsdekkende skala