Валидация прогностического биомаркера с использованием диффузионной МРТ головного мозга при Х-сцепленной адренолейкодистрофии (CALDIFF)

Х-сцепленная адренолейкодистрофия (АЛД, ORPHA:43, распространенность 1/15 000) — редкое дегенеративное заболевание белого вещества, вызываемое патогенными вариантами гена ABCD1, локализованными на Х-хромосоме. У всех мужчин-носителей патогенных вариантов ABCD1 во взрослом возрасте развивается медленно прогрессирующая миелоневропатия (адреномиелоневропатия, АМН). Кроме того, мужчины, являющиеся носителями патогенных вариантов ABCD1, также могут иметь быстро прогрессирующую воспалительную лейкодистрофию, называемую церебральной ALD (CALD). Поскольку варианты ABCD1 не предсказывают риск CALD, текущий стандарт лечения заключается в ежегодном мониторинге развития заболевания путем проведения МРТ головного мозга и клинической оценки для выявления конверсии CALD.

У взрослых непостоянство контрастного усиления гадолинием - основного критерия диагностики CALD - и наличие диффузного увеличения сигнала белого вещества, связанного с AMN, делают обнаружение истинных воспалительных гиперсигналов белого вещества (оценивается по шкале Loes) становится все труднее и зависит от изменчивости между наблюдателями и машинами. Из-за этих ограничений, а также поскольку стандартная МРТ не дает количественной оценки содержания миелина или повреждения аксонов, экспертные центры дополняют свои данные изображений набором клинических тестов, например, клинической шкалой ALD для взрослых (AACS) и расширенной шкалой тяжести инвалидности (EDSS). нейропсихологическое тестирование для определения стадии заболевания каждого пациента с целью предложить наилучшие варианты лечения.

Когда CALD не лечат, воспалительные демиелинизирующие поражения вызывают серьезные двигательные и когнитивные нарушения, и пациенты подвергаются риску смерти в течение 2–3 лет. Медицинской процедурой выбора для мужчин с CALD является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (AlloHSCT), поскольку она может остановить прогрессирование демиелинизирующих поражений, но только в том случае, если она проводится на ранней стадии заболевания, когда у пациентов есть минимальные поражения головного мозга и отсутствуют или незначительные клинические симптомы. Это лечение неэффективно или даже вредно для пациентов на поздних стадиях из-за токсичности, связанной с протоколами миелоабляции. В текущем стандарте лечения отсутствие ранних диагностических биомаркеров CALD препятствует оптимальному использованию AlloHSCT, что приводит к почти 50% смертности у взрослых, у которых развивается CALD.

Таким образом, существует острая потребность в новых чувствительных методах или биомаркерах, которые можно было бы легко использовать в клинической практике, позволяющих как можно раньше идентифицировать острый демиелинизирующий процесс, лежащий в основе конверсии CALD.

Это исследование направлено на проверку использования визуализирующего биомаркера, RD-index19-change, в качестве раннего диагностического биомаркера для CALD. Этот маркер представляет собой интегрированную меру изменений региональной радиальной диффузии головного мозга (RD), рассчитанную с помощью диффузионно-тензорной визуализации (DTI). Биомаркер изменения RD-index19, доступный в BrainTale-care, медицинском устройстве, разработанном BrainTale, может быть автоматически рассчитан на основе данных МРТ в клинической практике.

Исследование направлено на то, чтобы продемонстрировать, что изменение RD-индекса19 не менее чем на 1 балл между двумя последовательными ежегодными измерениями имеет чувствительность, значительно превышающую 60%, и специфичность, значительно превышающую 80%, в качестве объективных критериев эффективности для обнаружения конверсии CALD до или во время одновременно с лучшими специалистами в области диагностики CALD.

Эталонный диагноз CALD будет установлен экспертным комитетом, состоящим из 3 экспертов в области нейрорадиологии, заболеваний белого вещества и CALD, на основании следующей информации:

• Годичное прогрессирование поражений белого вещества головного мозга, количественно определяемое изменением шкалы Loes и/или появлением усиления гадолинием. Оценка Loes будет проводиться опытным нейрорадиологом, обученным выявлять специфические изменения поражения ALD. Эксперты будут иметь доступ к изображениям FLAIR и T1 до и после контрастирования.
• Увеличение AACS, и особенно церебрального домена AACS, C-AACS.
• Шкала общей инвалидности EDSS
• Нейропсихологические тесты для оценки скорости обработки информации, воспоминаний, беспокойства (опросник состояния и тревожности) и депрессии (опросник депрессии Бека)

Для того чтобы эталонный диагноз не зависел от результатов биомаркеров, комитет экспертов не будет знать результаты изменения RD-индекса19.

Эксперты также не будут осведомлены о результатах других потенциальных биомаркеров конверсии CALD, которые будут оцениваться как вторичные конечные точки, то есть NfL в плазме и другие биомаркеры DTI (изменение FA-index19, MD-index19-change и AD-index19-change). ).

RD-index19_change от ежегодного посещения к ежегодному посещению будет автоматически вычисляться на основе приобретений DTI. Таким образом, он будет независимым от какой-либо клинической информации или экспертной оценки.

Подтверждение этим исследованием того, что изменение RD-index19 может надежно выявлять CALD на ранней стадии церебральной демиелинизации независимым от экспертов образом, позволит:

• Больше пациентов с CALD можно обнаружить достаточно рано, чтобы пройти AlloHSCT. Изменение RD-index19 должно как минимум удвоить количество пациентов, эффективно лечившихся от этого разрушительного нейродегенеративного состояния.
• Благодаря раннему выявлению с использованием изменения RD-index19 пациенты столкнутся со сниженным риском заболеваемости и смертности из-за самой АллоТГСК.
• За пациентами можно наблюдать, где бы они ни жили во Франции, поскольку получение данных МРТ для расчета изменения RD-индекса19 может быть достигнуто на каждом местном МР-томографе после простой начальной калибровки.
• Помимо проверки изменения RD-index19, исследование CALDIFF значительно повысит осведомленность пациентов, а также неврологов о риске CALD у мужчин с мутацией ABCD1 в общенациональном масштабе.