Walidacja prognostycznego biomarkera za pomocą dyfuzyjnego rezonansu magnetycznego mózgu w adrenoleukodystrofii sprzężonej z chromosomem X (CALDIFF)

Adrenoleukodystrofia sprzężona z chromosomem X (ALD, ORPHA:43, częstość występowania 1/15 000) jest rzadką chorobą zwyrodnieniową istoty białej spowodowaną patogennymi wariantami genu ABCD1 zlokalizowanego na chromosomie X. U wszystkich mężczyzn będących nosicielami patogennych wariantów ABCD1 w wieku dorosłym rozwija się powoli postępująca mieloneuropatia (adrenomyeloneuropatia, AMN). Ponadto mężczyźni będący nosicielami patogennych wariantów ABCD1 mogą również wykazywać szybko postępującą leukodystrofię zapalną zwaną mózgową ALD (CALD). Ponieważ warianty ABCD1 nie przewidują ryzyka CALD, obecny standard opieki polega na corocznym monitorowaniu rozwoju choroby poprzez wykonywanie MRI mózgu i ocenę kliniczną w celu wykrycia konwersji CALD.

U dorosłych niespójność wzmocnienia kontrastowego gadolinem – głównego kryterium rozpoznania CALD – oraz obecność rozlanego wzrostu sygnału istoty białej związanego z AMN sprawiają, że wykrycie prawdziwych hipersygnałów zapalnych istoty białej (ocenianych w skali Loesa) coraz trudniejsze i podlega zmienności między obserwatorami i między maszynami. Ze względu na te ograniczenia i ponieważ standardowy MRI nie określa ilościowo zawartości mieliny ani uszkodzenia aksonów, ośrodki eksperckie uzupełniają swoje dane obrazowe o baterię testów klinicznych – tj. badania neuropsychologiczne w celu określenia stadium choroby każdego pacjenta w celu zaproponowania najlepszych opcji terapeutycznych.

Jeśli CALD nie jest leczone, zapalne zmiany demielinizacyjne powodują poważne deficyty motoryczne i poznawcze, a pacjenci ponoszą ryzyko zgonu w ciągu 2 do 3 lat. Procedurą medyczną z wyboru u mężczyzn z CALD jest allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (AlloHSCT), ponieważ może zatrzymać postęp zmian demielinizacyjnych, ale tylko wtedy, gdy jest wykonywany we wczesnej fazie choroby, kiedy pacjenci mają minimalne zmiany w mózgu i brak lub niewielkie zmiany objawy kliniczne. Leczenie to jest nieskuteczne lub nawet szkodliwe u pacjentów w zaawansowanym stadium ze względu na toksyczność związaną z protokołami mieloablacji. W obecnym standardzie opieki brak wczesnych biomarkerów diagnostycznych CALD utrudnia optymalne wykorzystanie AlloHSCT, co skutkuje prawie 50% śmiertelnością u dorosłych, u których rozwija się CALD.

W związku z tym istnieje zasadnicze zapotrzebowanie na nowe czułe techniki lub biomarkery, które można łatwo zastosować w rutynie klinicznej, umożliwiając jak najwcześniejszą identyfikację ostrego procesu demielinizacyjnego leżącego u podstaw konwersji CALD.

To badanie ma na celu zweryfikowanie zastosowania biomarkera obrazowania, zmiany indeksu RD19, jako biomarkera wczesnej diagnostyki CALD. Ten marker jest zintegrowaną miarą zmian regionalnej dyfuzyjności radialnej mózgu (RD) obliczonej na podstawie obrazowania tensora dyfuzji (DTI). Biomarker RD-index19-change dostępny w brainTale-care, urządzeniu medycznym opracowanym przez firmę brainTale, może być automatycznie obliczany na podstawie danych akwizycji MRI w rutynowych badaniach klinicznych.

Badanie ma na celu wykazanie, że zmiana wskaźnika RD19 o co najmniej 1 punkt między dwoma kolejnymi pomiarami rocznymi ma czułość znacznie większą niż 60% i swoistość znacznie większą niż 80%, jako obiektywne kryteria wydajności, do wykrywania konwersji CALD przed lub w w tym samym czasie co najlepsi eksperci w dziedzinie diagnostyki CALD.

Rozpoznanie referencyjne CALD zostanie ustalone przez komisję ekspertów składającą się z 3 ekspertów w dziedzinie neuroradiologii, chorób istoty białej i CALD na podstawie następujących informacji:

• Roczna progresja uszkodzeń istoty białej mózgu, określona ilościowo przez zmianę wyniku Loesa i/lub pojawienie się wzmocnienia gadolinem. Ocena Loesa zostanie przeprowadzona przez eksperta neuroradiologa przeszkolonego w celu identyfikacji określonych zmian chorobowych związanych z ALD. Eksperci będą mieli dostęp do obrazów FLAIR i T1 przed i po podaniu kontrastu.
• Wzrost AACS, a zwłaszcza domeny mózgowej AACS, C-AACS.
• Ogólna skala niepełnosprawności EDSS
• Testy neuropsychologiczne do oceny szybkości przetwarzania, pamięci przypominającej, niepokoju (Inwentarz Stanu-Cechy Lęku) i depresji (Inwentarz Depresji Becka)

Aby diagnoza referencyjna była niezależna od wyników biomarkerów, komitet ekspertów będzie zaślepiony na wyniki zmiany indeksu RD19.

Eksperci będą również ślepi na wyniki innych potencjalnych biomarkerów konwersji CALD, które zostaną ocenione jako drugorzędowe punkty końcowe, tj. ).

RD-index19_change z corocznej wizyty na coroczną wizytę będzie automatycznie obliczany na podstawie przejęć DTI. Będzie zatem niezależny od jakichkolwiek informacji klinicznych lub ocen ekspertów.

Potwierdzenie w tym badaniu, że zmiana indeksu RD19 może niezawodnie wykryć CALD na wczesnym etapie demielinizacji mózgu w sposób niezależny od ekspertów, pozwoli na to, że:

• Więcej pacjentów z CALD można wykryć wystarczająco wcześnie, aby przejść AlloHSCT. Zmiana indeksu RD19 powinna co najmniej podwoić liczbę pacjentów skutecznie leczonych z powodu tej wyniszczającej choroby neurodegeneracyjnej.
• Dzięki wczesnemu wykrywaniu za pomocą zmiany indeksu RD19 pacjenci będą narażeni na zmniejszone ryzyko zachorowalności i śmiertelności z powodu samego AlloHSCT
• Pacjenci mogą być obserwowani w dowolnym miejscu we Francji, ponieważ akwizycję danych MRI w celu obliczenia zmiany indeksu RD19 można uzyskać na każdym lokalnym skanerze MR po prostej wstępnej kalibracji.
• Oprócz walidacji zmiany indeksu RD19, badanie CALDIFF znacznie zwiększy świadomość pacjentów, ale także neurologów, na temat ryzyka CALD u mężczyzn z mutacją ABCD1 w skali całego kraju