Validace prognostického biomarkeru pomocí MRI mozkové difúze u X-vázané adrenoleukodystrofie (CALDIFF)

X-vázaná adrenoleukodystrofie (ALD, ORPHA:43, prevalence 1/15 000) je vzácné degenerativní onemocnění bílé hmoty způsobené patogenními variantami v genu ABCD1 lokalizovaným na X chromozomu. U všech mužů nesoucích patogenní varianty ABCD1 se v dospělosti rozvine pomalu progredující myeloneuropatie (adrenomyeloneuropatie, AMN). Navíc muži nesoucí patogenní varianty ABCD1 mohou mít také rychle progresivní zánětlivou leukodystrofii nazývanou cerebrální ALD (CALD). Protože varianty ABCD1 nepředpovídají riziko CALD, je současným standardem péče každoroční sledování vývoje onemocnění prováděním MRI mozku a klinického hodnocení k detekci konverze CALD.

U dospělých způsobuje nekonzistence zvýšení kontrastu gadolinia - hlavní diagnostické kritérium CALD - a přítomnost difúzního zvýšení signálu bílé hmoty související s AMN detekci skutečných zánětlivých hypersignálů bílé hmoty (vyhodnoceno Loesovým skóre) stále obtížnější a podléhající variabilitě mezi pozorovateli a mezi stroji. Vzhledem k těmto omezením a protože standardní MRI nekvantifikuje obsah myelinu nebo axonální poškození, expertní centra doplňují svá zobrazovací data o baterii klinických testů – tj. Adult ALD Clinical Scale (AACS) a EDSS (Expanded Disability Severity Score) – a neuropsychologické testování k určení stádia onemocnění každého pacienta s cílem navrhnout nejlepší terapeutické možnosti.

Pokud se CALD neléčí, zánětlivé demyelinizační léze způsobí závažný motorický a kognitivní deficit a pacienti nesou riziko úmrtí do 2 až 3 let. Lékařským postupem volby u mužů s CALD je alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (AlloHSCT), protože může zastavit progresi demyelinizačních lézí, ale pouze pokud je provedena v časné fázi onemocnění, kdy pacienti mají minimální mozkové léze a žádné nebo jen malé klinické příznaky. Tato léčba je neúčinná nebo dokonce škodlivá u pacientů v pokročilých stádiích kvůli toxicitě související s myeloablačními protokoly. V současném standardu péče brání nedostatek časných diagnostických biomarkerů CALD optimálnímu použití AlloHSCT, což vede k téměř 50% úmrtnosti u dospělých, u nichž se rozvíjí CALD.

Existuje tedy zásadní potřeba nových citlivých technik nebo biomarkerů snadno nasaditelných v klinické rutině, které umožní co nejdříve identifikovat akutní demyelinizační proces, který je základem konverze CALD.

Tato studie si klade za cíl ověřit použití zobrazovacího biomarkeru, RD-index19-change, jako časného diagnostického biomarkeru pro CALD. Tento marker je integrovanou mírou změn v cerebrální regionální radiální difuzivitě (RD) vypočítané z Diffusion Tensor Imaging (DTI). Biomarker změny RD-index19 dostupný v brainTale-care, lékařském zařízení vyvinutém společností brainTale, lze automaticky vypočítat z dat získaných MRI v klinické rutině.

Cílem studie je prokázat, že změna RD-indexu19 o alespoň 1 bod mezi dvěma po sobě jdoucími ročními měřeními má senzitivitu významně vyšší než 60 % a specificitu významně vyšší než 80 %, jako objektivní výkonnostní kritéria, pro detekci konverze CALD před nebo při současně s nejlepšími odborníky v oblasti diagnostiky CALD.

Referenční diagnózu CALD stanoví odborná komise složená ze 3 odborníků na neuroradiologii, choroby bílé hmoty a CALD na základě následujících informací:

• Jednoroční progrese mozkových lézí bílé hmoty kvantifikovaná změnou Loesova skóre a/nebo objevením se zesílení Gadolinia. Loesovo hodnocení bude provádět odborný neuroradiolog vyškolený k identifikaci specifických změn lézí ALD. Odborníci budou mít přístup k FLAIR a T1 pre- a post-kontrastnímu obrazu.
• Zvýšení AACS a zejména mozkové domény AACS, C-AACS.
• Obecná stupnice invalidity EDSS
• Neuropsychologické testy pro hodnocení rychlosti zpracování, vybavovací paměti, úzkosti (State-Trait Anxiety Inventory) a deprese (Beck Depression Inventory)

Aby byla referenční diagnóza nezávislá na výsledcích biomarkerů, bude odborná komise vůči výsledkům změny RD-indexu19 zaslepena.

Odborníci budou zaslepeni i výsledky dalších potenciálních biomarkerů konverze CALD, které budou hodnoceny jako sekundární koncové body, tj. plazmatické NfL a další biomarkery DTI (FA-index19-change, MD-index19-change a AD-index19-change ).

Změna RD-index19 z roční návštěvy na roční návštěvu bude automaticky vypočítána z akvizic DTI. Bude proto nezávislá na jakýchkoli klinických informacích nebo odborném posouzení.

Potvrzení této studie, že RD-index19-change může spolehlivě detekovat CALD v rané fázi mozkové demyelinizace způsobem nezávislým na odborníkovi, umožní, že:

• Více pacientů s CALD může být detekováno dostatečně brzy na to, aby podstoupili AlloHSCT. Změna RD-indexu19 by měla alespoň zdvojnásobit počet pacientů účinně léčených pro tento devastující neurodegenerativní stav.
• Díky včasné detekci pomocí změny RD-index19 budou pacienti čelit sníženému riziku morbidity a mortality v důsledku samotného AlloHSCT
• Pacienti mohou být sledováni, ať žijí kdekoli ve Francii, protože získávání dat MRI pro výpočet změny RD-index19 lze provést na každém místním skeneru MR po jednoduché počáteční kalibraci.
• Kromě ověření změny RD-index19 studie CALDIFF výrazně zvýší povědomí pacientů, ale také neurologů o riziku CALD u mužů s mutací ABCD1 v celostátním měřítku.