Validatie van een prognostische biomarker met behulp van hersendiffusie-MRI bij X-gebonden adrenoleukodystrofie (CALDIFF)

X-gebonden adrenoleukodystrofie (ALD, ORPHA:43, prevalentie 1/15.000) is een zeldzame degeneratieve ziekte van de witte stof die wordt veroorzaakt door pathogene varianten in het ABCD1-gen gelokaliseerd op het X-chromosoom. Alle mannen die drager zijn van pathogene varianten van ABCD1 ontwikkelen op volwassen leeftijd een langzaam progressieve myeloneuropathie (adrenomyeloneuropathie, AMN). Bovendien kunnen mannen die drager zijn van pathogene varianten van ABCD1 ook een snel progressieve inflammatoire leukodystrofie vertonen, cerebrale ALD (CALD) genoemd. Omdat ABCD1-varianten het risico op CALD niet voorspellen, is de huidige zorgstandaard het jaarlijks monitoren van de evolutie van de ziekte door hersen-MRI en klinische evaluatie uit te voeren om CALD-conversie te detecteren.

Bij volwassenen maken de inconsistentie van Gadolinium-contrastversterking - het belangrijkste CALD-diagnosecriterium - en de aanwezigheid van een diffuse toename van het signaal van de witte stof gerelateerd aan AMN, de detectie van echte inflammatoire hypersignalen van de witte stof (gescoord met de Loes-score) steeds moeilijker, en onderhevig aan variabiliteit tussen waarnemers en machines. Vanwege deze beperkingen, en aangezien standaard MRI het myelinegehalte of axonale schade niet kwantificeert, vullen expertcentra hun beeldvormingsgegevens aan met een reeks klinische tests - d.w.z. Adult ALD Clinical Scale (AACS) en Expanded Disability Severity Score (EDSS) - en neuropsychologische tests om het ziektestadium van elke patiënt te bepalen met als doel de beste therapeutische opties voor te stellen.

Wanneer CALD niet wordt behandeld, zullen inflammatoire demyeliniserende laesies ernstige motorische en cognitieve stoornissen veroorzaken en patiënten lopen het risico om binnen 2 tot 3 jaar te overlijden. De medische procedure bij uitstek voor mannen met CALD is allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (AlloHSCT), omdat het de progressie van demyeliniserende laesies kan stoppen, maar alleen als het wordt uitgevoerd tijdens de vroege fase van de ziekte, wanneer patiënten minimale hersenlaesies hebben en geen of kleine klinische symptomen. Deze behandeling is niet effectief of zelfs schadelijk bij patiënten in een vergevorderd stadium vanwege de toxiciteit die verband houdt met myeloablatieprotocollen. In de huidige zorgstandaard belemmert het ontbreken van vroege diagnostische biomarkers van CALD het optimale gebruik van AlloHSCT, wat resulteert in bijna 50% mortaliteit bij volwassenen die CALD ontwikkelen.

Er is dus een cruciale behoefte aan nieuwe gevoelige technieken of biomarkers die gemakkelijk kunnen worden ingezet in de klinische routine, waardoor het acute demyeliniserende proces dat ten grondslag ligt aan CALD-conversie zo vroeg mogelijk kan worden geïdentificeerd.

Deze studie heeft tot doel het gebruik van een beeldvormende biomarker, RD-index19-change, te valideren als een vroege diagnostische biomarker voor CALD. Deze marker is een geïntegreerde maat voor veranderingen in cerebrale regionale radiale diffusiviteit (RD) berekend op basis van Diffusion Tensor Imaging (DTI). De biomarker met RD-index19-verandering die beschikbaar is in brainTale-care, een medisch apparaat ontwikkeld door brainTale, kan automatisch worden berekend uit MRI-acquisitiegegevens in klinische routine.

De studie heeft tot doel aan te tonen dat RD-index19-verandering van ten minste 1 punt tussen twee opeenvolgende jaarlijkse metingen een sensitiviteit heeft die significant groter is dan 60% en een specificiteit die significant groter is dan 80%, als objectieve prestatiecriteria, om CALD-conversie te detecteren voor of bij de tegelijkertijd met de beste experts op het gebied van CALD-diagnose.

De referentiediagnose CALD zal worden vastgesteld door een commissie van deskundigen bestaande uit 3 experts op het gebied van neuroradiologie, wittestofziekten en CALD, op basis van de volgende informatie:

• Eenjarige progressie van hersenlaesies in de witte stof zoals gekwantificeerd door een verandering in de Loes-score en/of het optreden van Gadolinium-aankleuring. De Loes-score wordt uitgevoerd door een deskundige neuroradioloog die is opgeleid om specifieke ALD-laesieveranderingen te identificeren. Experts hebben toegang tot pre- en postcontrastbeelden van FLAIR en T1.
• Toename van AACS, en vooral het cerebrale domein van AACS, C-AACS.
• De algemene invaliditeitsschaal EDSS
• Neuropsychologische tests om verwerkingssnelheid, herinneringsgeheugen, angst (State-Trait Anxiety Inventory) en depressie (Beck Depression Inventory) te evalueren

Om ervoor te zorgen dat de referentiediagnose onafhankelijk is van de biomarkerresultaten, zal de expertcommissie blind zijn voor de resultaten van RD-index19-verandering.

De experts zullen ook blind zijn voor de resultaten van andere potentiële biomarkers van CALD-conversie die zullen worden geëvalueerd als secundaire eindpunten, d.w.z. plasma NfL en andere DTI-biomarkers (FA-index19-change, MD-index19-change en AD-index19-change ).

RD-index19_verandering van jaarlijks bezoek naar jaarlijks bezoek wordt automatisch berekend op basis van DTI-acquisities. Het zal daarom onafhankelijk zijn van enige klinische informatie of beoordeling door deskundigen.

De bevestiging door deze studie dat RD-index19-change CALD betrouwbaar kan detecteren in een vroeg stadium van cerebrale demyelinisatie op een expert-onafhankelijke manier zal toelaten dat:

• Meer CALD-patiënten kunnen vroeg genoeg worden opgespoord om AlloHSCT te ondergaan. De RD-index19-verandering zou het aantal patiënten dat efficiënt wordt behandeld voor deze verwoestende neurodegeneratieve aandoening op zijn minst moeten verdubbelen.
• Dankzij de vroege detectie met behulp van de RD-index19-verandering lopen patiënten een verminderd risico op morbiditeit en mortaliteit als gevolg van AlloHSCT zelf
• Patiënten kunnen overal in Frankrijk worden gevolgd, aangezien de acquisitie van MRI-gegevens voor de berekening van de RD-index19-verandering op elke lokale MR-scanner kan worden bereikt na een eenvoudige initiële kalibratie.
• Naast de validatie van de RD-index19-verandering, zal de CALDIFF-studie het bewustzijn van patiënten, maar ook neurologen, over het risico van CALD bij ABCD1-gemuteerde mannen op landelijke schaal enorm vergroten