Validation d'un biomarqueur pronostique par IRM de diffusion cérébrale dans l'adrénoleucodystrophie liée à l'X (CALDIFF)

L'adrénoleucodystrophie liée à l'X (ALD, ORPHA:43, prévalence 1/15 000) est une maladie dégénérative rare de la substance blanche causée par des variants pathogènes du gène ABCD1 localisés sur le chromosome X. Tous les hommes porteurs de variants pathogènes ABCD1 développent une myéloneuropathie lentement progressive (adrénomyéloneuropathie, AMN) à l'âge adulte. De plus, les hommes porteurs de variants pathogènes ABCD1 peuvent également présenter une leucodystrophie inflammatoire rapidement progressive appelée ALD cérébrale (CALD). Étant donné que les variants ABCD1 ne prédisent pas le risque de CALD, la norme de soins actuelle consiste à surveiller annuellement l'évolution de la maladie en effectuant une IRM cérébrale et une évaluation clinique pour détecter la conversion CALD.

Chez l'adulte, l'inconsistance de la prise de contraste au Gadolinium - principal critère diagnostique du CALD - et la présence d'augmentation diffuse du signal de la substance blanche liée à l'AMN, rendent la détection de véritables hypersignaux inflammatoires de la substance blanche (scorés au score de Loes) de plus en plus difficile, et sujette à des variabilités inter-observateurs et inter-machines. En raison de ces limitations, et puisque l'IRM standard ne quantifie pas le contenu en myéline ou les lésions axonales, les centres experts complètent leurs données d'imagerie avec une batterie de tests cliniques - c'est-à-dire l'échelle clinique ALD adulte (AACS) et le score de gravité du handicap élargi (EDSS) - et tests neuropsychologiques pour déterminer le stade de la maladie de chaque patient dans le but de proposer les meilleures options thérapeutiques.

Lorsque le CALD n'est pas traité, les lésions inflammatoires démyélinisantes entraînent un déficit moteur et cognitif sévère et les patients supportent le risque de mourir dans les 2 à 3 ans. La procédure médicale de choix pour les hommes atteints de CALD est la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (AlloHSCT) car elle peut arrêter la progression des lésions démyélinisantes, mais uniquement si elle est pratiquée au cours de la phase précoce de la maladie, lorsque les patients présentent des lésions cérébrales minimes et aucune ou mineure. symptômes cliniques. Ce traitement est inefficace voire nocif chez les patients à un stade avancé en raison de la toxicité liée aux protocoles de myéloablation. Dans la norme de soins actuelle, le manque de biomarqueurs de diagnostic précoce du CALD entrave l'utilisation optimale de l'AlloHSCT, entraînant une mortalité de près de 50 % chez les adultes développant un CALD.

Ainsi, il existe un besoin crucial de nouvelles techniques sensibles ou de biomarqueurs facilement déployables en routine clinique permettant d'identifier le plus tôt possible le processus de démyélinisation aiguë sous-jacent à la conversion CALD.

Cette étude vise à valider l'utilisation d'un biomarqueur d'imagerie, RD-index19-change, comme biomarqueur de diagnostic précoce pour CALD. Ce marqueur est une mesure intégrée des changements dans la diffusivité radiale régionale cérébrale (RD) calculée à partir de l'imagerie du tenseur de diffusion (DTI). Le biomarqueur RD-index19-change disponible dans brainTale-care, un dispositif médical développé par brainTale, peut être calculé automatiquement à partir des données d'acquisition IRM en routine clinique.

L'étude vise à démontrer que la variation de l'indice RD19 d'au moins 1 point entre deux mesures annuelles consécutives a une sensibilité significativement supérieure à 60 % et une spécificité significativement supérieure à 80 %, en tant que critères objectifs de performance, pour détecter la conversion CALD avant ou à la en même temps que les meilleurs experts dans le domaine du diagnostic CALD.

Le diagnostic de référence de CALD sera établi par un comité d'experts composé de 3 experts en neuroradiologie, maladies de la substance blanche et CALD, sur la base des informations suivantes :

• Progression sur un an des lésions cérébrales de la substance blanche, quantifiée par un changement du score de Loes et/ou l'apparition d'un rehaussement au gadolinium. Le score de Loes sera effectué par un neuroradiologue expert formé pour identifier les modifications spécifiques des lésions ALD. Les experts auront accès aux images FLAIR et T1 pré- et post-contraste.
• Augmentation de l'AACS, et en particulier du domaine cérébral de l'AACS, C-AACS.
• L'échelle générale d'incapacité EDSS
• Tests neuropsychologiques pour évaluer la vitesse de traitement, la mémoire de rappel, l'anxiété (State-Trait Anxiety Inventory) et la dépression (Beck Depression Inventory)

Afin que le diagnostic de référence soit indépendant des résultats des biomarqueurs, le comité d'experts sera aveugle aux résultats de RD-index19-change.

Les experts seront également aveuglés aux résultats d'autres biomarqueurs potentiels de conversion CALD qui seront évalués comme critères d'évaluation secondaires, c'est-à-dire la NfL plasmatique et d'autres biomarqueurs DTI (FA-index19-change, MD-index19-change et AD-index19-change ).

Le RD-index19_change d'une visite annuelle à l'autre sera automatiquement calculé à partir des acquisitions DTI. Elle sera donc indépendante de toute information clinique ou expertise.

La confirmation par cette étude que RD-index19-change peut détecter de manière fiable CALD à un stade précoce de la démyélinisation cérébrale d'une manière indépendante de l'expert permettra que :

• Plus de patients CALD peuvent être détectés suffisamment tôt pour subir AlloHSCT. Le changement de l'indice RD19 devrait au moins doubler le nombre de patients traités efficacement pour cette maladie neurodégénérative dévastatrice.
• Grâce à la détection précoce à l'aide du RD-index19-change, les patients seront confrontés à un risque réduit de morbidité et de mortalité dû à AlloHSCT lui-même
• Les patients peuvent être suivis où qu'ils vivent en France car l'acquisition des données IRM pour le calcul de l'évolution de l'indice RD19 peut être réalisée sur chaque scanner IRM local après un simple étalonnage initial.
• Outre la validation du RD-index19-change, l'étude CALDIFF augmentera considérablement la sensibilisation des patients, mais aussi des neurologues, au risque de CALD chez les hommes mutés ABCD1 à l'échelle nationale