X-연관 부신백질이영양증에서 뇌확산 MRI를 이용한 예후 바이오마커 검증 (CALDIFF)

X-연관 부신백질이영양증(ALD, ORPHA:43, 유병률 1/15,000)은 X 염색체에 국한된 ABCD1 유전자의 병원성 변이에 의해 발생하는 드문 백질 퇴행성 질환입니다. ABCD1 병원성 변이를 지닌 모든 남성은 성인기에 서서히 진행하는 골수신경병증(AMN, 부신척수신경병증)이 발생합니다. 또한, ABCD1 병원성 변이를 가진 남성은 대뇌 ALD(CALD)라고 하는 빠르게 진행하는 염증성 백질이영양증을 나타낼 수도 있습니다. ABCD1 변이는 CALD의 위험을 예측하지 못하기 때문에 현재 치료 표준은 CALD 전환을 감지하기 위해 뇌 MRI 및 임상 평가를 수행하여 매년 질병 진화를 모니터링하는 것입니다.

성인의 경우, 주요 CALD 진단 기준인 가돌리늄 조영 증강의 불일치와 AMN과 관련된 백질 신호의 광범위한 증가의 존재로 인해 백질의 진정한 염증성 과신호를 감지할 수 있습니다(Loes 점수로 점수 매기기). 점점 더 어려워지고 관찰자 간 및 기계 간 가변성에 영향을 받습니다. 이러한 한계로 인해 표준 MRI는 미엘린 함량이나 축삭 손상을 정량화하지 않기 때문에 전문가 센터는 일련의 임상 테스트(예: 성인 ALD 임상 척도(AACS) 및 확장 장애 심각도 점수(EDSS))로 이미징 데이터를 보완합니다. 최상의 치료 옵션을 제안하기 위해 각 환자의 질병 단계를 결정하기 위한 신경심리학적 검사.

CALD를 치료하지 않으면 염증성 탈수초 병변이 심각한 운동 및 인지 장애를 일으키고 환자는 2~3년 이내에 사망할 위험이 있습니다. CALD가 있는 남성에게 선택되는 의학적 절차는 탈수초성 병변의 진행을 멈출 수 있는 동종 조혈모세포이식(AlloHSCT)이지만 환자가 최소한의 뇌 병변을 가지고 있거나 경미한 질병의 초기 단계에서 수행되는 경우에만 가능합니다. 임상 증상. 이 치료는 골수절제 프로토콜과 관련된 독성으로 인해 진행 단계의 환자에게 효과가 없거나 심지어 해롭습니다. 현재 표준 치료에서 CALD의 조기 진단 바이오마커가 부족하여 AlloHSCT의 최적 사용을 방해하여 CALD가 발생하는 성인의 사망률이 거의 50%에 이릅니다.

따라서, CALD 전환의 기저에 있는 급성 탈수초화 과정을 가능한 한 빨리 식별할 수 있도록 임상 일상에 쉽게 배치할 수 있는 새로운 민감한 기술 또는 바이오마커에 대한 중요한 요구가 있습니다.

이 연구는 CALD에 대한 조기 진단 바이오마커로서 이미징 바이오마커인 RD-index19-change의 사용을 검증하는 것을 목표로 합니다. 이 마커는 DTI(Diffusion Tensor Imaging)에서 계산된 대뇌 지역 방사형 확산도(RD)의 변화를 통합 측정한 것입니다. brainTale에서 개발한 의료기기인 brainTale-care에서 사용할 수 있는 RD-index19-change 바이오마커는 일상적인 임상에서 MRI 획득 데이터로부터 자동으로 계산될 수 있습니다.

이 연구는 두 번의 연속적인 연간 측정 사이에 최소 1포인트의 RD-index19-변화가 객관적 성능 기준으로 60%보다 훨씬 더 큰 민감도와 80%보다 훨씬 더 큰 특이성을 가짐을 입증하는 것을 목표로 합니다. CALD 진단 분야 최고의 전문가들과 동시에

CALD의 기준진단은 신경방사선과, 백질질환, CALD 분야의 전문가 3명으로 구성된 전문위원회에서 다음 정보를 바탕으로 수립한다.

• Loes 점수 변화 및/또는 가돌리늄 증강의 출현으로 정량화된 백질 뇌 병변의 1년 진행. Loes 점수는 특정 ALD 병변 변화를 식별하도록 훈련된 전문 신경방사선 전문의가 수행합니다. 전문가는 FLAIR 및 T1 사전 및 사후 조영 이미지에 액세스할 수 있습니다.
• AACS, 특히 AACS의 대뇌 영역, C-AACS의 증가.
• 일반 장애 척도 EDSS
• 처리 속도, 회상 기억, 불안(상태 특성 불안 인벤토리) 및 우울증(벡 우울증 인벤토리)을 평가하기 위한 신경심리학적 테스트

참조 진단이 바이오마커 결과와 독립적이기 위해 전문 위원회는 RD-index19-change 결과에 대해 눈이 멀게 됩니다.

전문가는 또한 2차 종점으로 평가될 CALD 전환의 다른 잠재적 바이오마커, 즉 혈장 NfL 및 기타 DTI 바이오마커(FA-index19-변화, MD-index19-변화 및 AD-index19-변화)의 결과에 대해 눈이 멀게 됩니다. ).

RD-index19_연간 방문에서 연간 방문으로의 변화는 DTI 획득에서 자동으로 계산됩니다. 따라서 임상 정보나 전문가 평가와 독립적입니다.

RD-index19-change가 전문가 독립적인 방식으로 대뇌 탈수초의 초기 단계에서 CALD를 안정적으로 감지할 수 있다는 이 연구의 확인은 다음을 허용할 것입니다.

• 더 많은 CALD 환자가 AlloHSCT를 받을 수 있을 만큼 조기에 발견될 수 있습니다. RD-index19-변화는 이 파괴적인 신경퇴행성 상태에 대해 효율적으로 치료되는 환자의 수를 적어도 두 배로 늘려야 합니다.
• RD-index19-change를 사용한 조기 발견 덕분에 환자는 AlloHSCT 자체로 인한 이환율 및 사망 위험 감소에 직면하게 됩니다.
• 간단한 초기 보정 후 모든 로컬 MR 스캐너에서 RD-index19-변화 계산을 위한 MRI 데이터 획득을 달성할 수 있으므로 프랑스에 거주하는 모든 환자를 추적할 수 있습니다.
• RD-index19-변화의 검증 외에도, CALDIFF 연구는 전국적으로 ABCD1 돌연변이 남성의 CALD 위험에 대한 환자뿐만 아니라 신경과 전문의의 인식을 크게 높일 것입니다.