Validação de um biomarcador prognóstico usando ressonância magnética de difusão cerebral em adrenoleucodistrofia ligada ao cromossomo X (CALDIFF)

A adrenoleucodistrofia ligada ao cromossomo X (ALD, ORPHA:43, prevalência 1/15.000) é uma doença degenerativa rara da substância branca causada por variantes patogênicas no gene ABCD1 localizado no cromossomo X. Todos os homens portadores de variantes patogênicas ABCD1 desenvolvem uma mieloneuropatia lentamente progressiva (adrenomieloneuropatia, AMN) na idade adulta. Além disso, homens portadores de variantes patogênicas ABCD1 também podem apresentar uma leucodistrofia inflamatória rapidamente progressiva chamada ALD cerebral (CALD). Como as variantes do ABCD1 não preveem o risco de CALD, o padrão atual de tratamento é monitorar anualmente a evolução da doença por meio da realização de ressonância magnética cerebral e avaliação clínica para detectar a conversão de CALD.

Em adultos, a inconsistência do realce do contraste de Gadolínio - principal critério diagnóstico de CALD - e a presença de aumento difuso do sinal da substância branca relacionado à AMN, tornam a detecção de verdadeiros hipersinais inflamatórios da substância branca (pontuados com o escore de Loes) cada vez mais difícil e sujeito a variabilidade entre observadores e entre máquinas. Devido a essas limitações, e como a ressonância magnética padrão não quantifica o conteúdo de mielina ou lesão axonal, os centros especializados complementam seus dados de imagem com uma bateria de testes clínicos - ou seja, escala clínica de ALD para adultos (AACS) e pontuação de gravidade de incapacidade expandida (EDSS) - e testes neuropsicológicos para determinar o estágio da doença de cada paciente com o objetivo de propor as melhores opções terapêuticas.

Quando a CALD não é tratada, as lesões inflamatórias desmielinizantes causam déficit motor e cognitivo grave e os pacientes correm o risco de morrer dentro de 2 a 3 anos. O procedimento médico de escolha para homens com CALD é o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (AlloHSCT), pois pode interromper a progressão de lesões desmielinizantes, mas somente se realizado durante a fase inicial da doença, quando os pacientes apresentam lesões cerebrais mínimas e nenhuma ou menor sintomas clínicos. Este tratamento é ineficaz ou mesmo prejudicial em pacientes em estágios avançados devido à toxicidade relacionada aos protocolos de mieloablação. No padrão de atendimento atual, a falta de biomarcadores de diagnóstico precoce de CALD dificulta o uso ideal de AlloHSCT, resultando em quase 50% de mortalidade em adultos desenvolvendo CALD.

Assim, há uma necessidade crucial de novas técnicas sensíveis ou biomarcadores facilmente implantáveis ​​na rotina clínica, permitindo identificar o mais cedo possível o processo desmielinizante agudo subjacente à conversão de CALD.

Este estudo visa validar o uso de um biomarcador de imagem, RD-index19-change, como um biomarcador de diagnóstico precoce para CALD. Este marcador é uma medida integrada de alterações na difusividade radial regional cerebral (RD) calculada a partir da imagem do tensor de difusão (DTI). O biomarcador RD-index19-change disponível no brainTale-care, um dispositivo médico desenvolvido pela brainTale, pode ser calculado automaticamente a partir de dados de aquisição de ressonância magnética na rotina clínica.

O estudo visa demonstrar que a alteração do índice RD19 de pelo menos 1 ponto entre duas medições anuais consecutivas tem uma sensibilidade significativamente maior que 60% e especificidade significativamente maior que 80%, como Critério Objetivo de Desempenho, para detectar a conversão CALD antes ou no ao mesmo tempo que os melhores especialistas na área de diagnóstico de CALD.

O diagnóstico de referência de CALD será estabelecido por um comitê de especialistas composto por 3 especialistas em neurorradiologia, doenças da substância branca e CALD, com base nas seguintes informações:

• Progressão de um ano de lesões cerebrais da substância branca, conforme quantificado por uma alteração no escore de Loes e/ou aparecimento de realce de gadolínio. A pontuação de Loes será realizada por um neurorradiologista especialista treinado para identificar alterações específicas da lesão de ALD. Os especialistas terão acesso às imagens FLAIR e T1 pré e pós-contraste.
• Aumento de AACS, e especialmente o domínio cerebral de AACS, C-AACS.
• A escala de incapacidade geral EDSS
• Testes neuropsicológicos para avaliar a velocidade de processamento, recordação da memória, ansiedade (Inventário de Ansiedade Traço-Estado) e depressão (Inventário de Depressão de Beck)

Para que o diagnóstico de referência seja independente dos resultados do biomarcador, o comitê de especialistas não terá acesso aos resultados do RD-index19-change.

Os especialistas também serão cegos para os resultados de outros potenciais biomarcadores de conversão CALD que serão avaliados como endpoints secundários, ou seja, plasma NfL e outros biomarcadores DTI (FA-index19-change, MD-index19-change e AD-index19-change ).

RD-index19_change de visita anual para visita anual será calculado automaticamente a partir de aquisições DTI. Será, portanto, independente de qualquer informação clínica ou avaliação especializada.

A confirmação por este estudo de que RD-index19-change pode detectar de forma confiável CALD em um estágio inicial de desmielinização cerebral de maneira independente de especialistas permitirá que:

• Mais pacientes com CALD podem ser detectados com antecedência suficiente para serem submetidos ao AlloHSCT. A alteração do índice RD19 deve pelo menos dobrar o número de pacientes tratados com eficiência para esta condição neurodegenerativa devastadora.
• Graças à detecção precoce usando o RD-index19-change, os pacientes enfrentarão um risco reduzido de morbidade e mortalidade devido ao próprio AlloHSCT
• Os pacientes podem ser acompanhados onde quer que morem na França, pois a aquisição de dados de ressonância magnética para cálculo de alteração do índice RD19 pode ser obtida em todos os scanners de ressonância magnética locais após uma simples calibração inicial.
• Além da validação da alteração do índice RD19, o estudo CALDIFF aumentará muito a conscientização dos pacientes, mas também dos neurologistas, sobre o risco de CALD em homens com mutação ABCD1 em escala nacional