Prognostisen biomarkkerin validointi käyttämällä aivojen diffuusio-MRI:tä X-kytketyssä adrenoleukodystrofiassa (CALDIFF)

X-kytketty adrenoleukodystrofia (ALD, ORPHA:43, esiintyvyys 1/15 000) on harvinainen valkoisen aineen rappeuttava sairaus, jonka aiheuttavat X-kromosomiin lokalisoituneen ABCD1-geenin patogeeniset variantit. Kaikille miehille, joilla on patogeenisiä ABCD1-variantteja, kehittyy hitaasti etenevä myeloneuropatia (adrenomyeloneuropatia, AMN) aikuisiässä. Lisäksi miehillä, joilla on patogeenisiä ABCD1-variantteja, voi myös esiintyä nopeasti etenevää tulehduksellista leukodystrofiaa, jota kutsutaan aivojen ALD:ksi (CALD). Koska ABCD1-variantit eivät ennusta CALD-riskiä, ​​nykyinen hoitostandardi on seurata vuosittain taudin kehittymistä suorittamalla aivojen MRI ja kliininen arviointi CALD-muuntumisen havaitsemiseksi.

Aikuisilla gadoliniumin kontrastin tehostamisen epäjohdonmukaisuus - tärkein CALD-diagnoosikriteeri - ja AMN:ään liittyvän valkoisen aineen signaalin diffuusi lisääntyminen tekevät valkoisen aineen todellisten tulehduksellisten hypersignaalien havaitsemisen (pisteytys Loes-pistemäärällä) yhä vaikeampi ja alttiina tarkkailijoille ja koneiden väliselle vaihtelulle. Näiden rajoitusten vuoksi ja koska standardi MRI ei mittaa myeliinipitoisuutta tai aksonivaurioita, asiantuntijakeskukset täydentävät kuvantamistietojaan useilla kliinisillä testeillä - eli Adult ALD Clinical Scale (AACS) ja Expanded Disability Severity Score (EDSS) - ja neuropsykologinen testaus kunkin potilaan sairauden vaiheen määrittämiseksi parhaiden hoitovaihtoehtojen ehdottamiseksi.

Kun CALD-tautia ei hoideta, tulehdukselliset demyelinisoivat leesiot aiheuttavat vakavia motorisia ja kognitiivisia puutteita, ja potilaat ovat vaarassa kuolla 2–3 vuoden kuluessa. CALD-potilaiden suosituin lääketieteellinen toimenpide on allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (AlloHSCT), koska se voi pysäyttää demyelinisoivien leesioiden etenemisen, mutta vain jos se suoritetaan taudin varhaisessa vaiheessa, jolloin potilailla on vähäisiä aivovaurioita ja ei lainkaan tai vähäisiä. kliiniset oireet. Tämä hoito on tehotonta tai jopa haitallista pitkälle edenneillä potilailla myeloablaatioprotokollaan liittyvän toksisuuden vuoksi. Nykyisessä hoitostandardissa CALD:n varhaisten diagnostisten biomarkkereiden puute haittaa AlloHSCT:n optimaalista käyttöä, mikä johtaa lähes 50 %:n kuolleisuuteen aikuisilla, joilla on CALD.

Siten on ratkaiseva tarve uusille herkille tekniikoille tai biomarkkereille, joita voidaan helposti käyttää kliinisessä rutiinissa, jotta CALD-konversion taustalla oleva akuutti demyelinisaatioprosessi voidaan tunnistaa mahdollisimman varhaisessa vaiheessa.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on validoida kuvantamisbiomarkkerin, RD-indeksi19-muutos, käyttö CALD:n varhaisen diagnostisen biomarkkerina. Tämä markkeri on integroitu mitta aivojen alueellisessa radiaalisessa diffuusiossa (RD), joka lasketaan diffuusiotensorikuvauksesta (DTI). BrainTalen kehittämässä lääketieteellisessä laitteessa brainTale-caressa saatavilla oleva RD-indeksi19-muutosbiomarkkeri voidaan laskea automaattisesti magneettikuvaustiedoista kliinisissä rutiineissa.

Tutkimuksen tarkoituksena on osoittaa, että RD-indeksin19 muutoksella, joka on vähintään 1 piste kahden peräkkäisen vuosimittauksen välillä, herkkyys on merkittävästi suurempi kuin 60 % ja spesifisyys merkittävästi yli 80 % objektiivisina suorituskriteereinä CALD-konversion havaitsemiseksi ennen mittausta tai sen jälkeen. samaan aikaan kuin CALD-diagnoosin alan parhaat asiantuntijat.

CALD:n vertailudiagnoosin määrittää asiantuntijakomitea, johon kuuluu 3 neuroradiologian, valkoisen aineen sairauksien ja CALD:n asiantuntijaa seuraavien tietojen perusteella:

• Valkoisen aineen aivovaurioiden yhden vuoden eteneminen, joka on kvantifioitu Loes-pistemäärän muutoksella ja/tai gadoliniumin lisääntymisen ilmenemisellä. Loes-pisteytyksen suorittaa asiantuntija neuroradiologi, joka on koulutettu tunnistamaan tietyt ALD-leesion muutokset. Asiantuntijat pääsevät käyttämään FLAIR- ja T1-kontrastikuvia ennen ja jälkeen.
• AACS:n ja erityisesti AACS:n aivoalueen, C-AACS:n lisääntyminen.
• Yleinen vammaisuusasteikko EDSS
• Neuropsykologiset testit prosessointinopeuden, muistimuistin, ahdistuneisuuden (State-Trait Anxiety Inventory) ja masennuksen (Beck Depression Inventory) arvioimiseksi

Jotta vertailudiagnoosi olisi riippumaton biomarkkerituloksista, asiantuntijakomitea sokennetaan RD-indeksin19 muutoksen tuloksille.

Asiantuntijat sokeutuvat myös muiden mahdollisten CALD-konversion biomarkkerien tuloksiin, jotka arvioidaan toissijaisina päätepisteinä, eli plasman NfL- ja muut DTI-biomarkkerit (FA-indeksin19-muutos, MD-indeksin19-muutos ja AD-indeksin19-muutos). ).

RD-indeksi19_muutos vuosittaisesta vierailusta vuosikäyntiin lasketaan automaattisesti DTI-hankinnoista. Siksi se on riippumaton kaikista kliinisistä tiedoista tai asiantuntija-arvioista.

Tämän tutkimuksen vahvistus siitä, että RD-indeksin19 muutos voi luotettavasti havaita CALD:n aivojen demyelinaation varhaisessa vaiheessa asiantuntijasta riippumattomalla tavalla, mahdollistaa sen, että:

• Lisää CALD-potilaita voidaan havaita riittävän aikaisin AlloHSCT:n suorittamiseksi. RD-indeksin19 muutoksen pitäisi vähintään kaksinkertaistaa potilaiden lukumäärä, joita hoidetaan tehokkaasti tämän tuhoisan hermostoa rappeuttavan sairauden vuoksi.
• Varhaisen havaitsemisen ansiosta RD-indeksin19 muutoksella potilailla on pienempi sairastumis- ja kuolleisuusriski itse AlloHSCT:n vuoksi
• Potilaita voidaan seurata missä tahansa Ranskassa, sillä MRI-tiedot voidaan hankkia RD-indeksin19 muutoslaskelmaa varten kaikilla paikallisilla MR-skannereilla yksinkertaisen alkukalibroinnin jälkeen.
• RD-indeksin19 muutoksen validoinnin lisäksi CALDIFF-tutkimus lisää merkittävästi potilaiden, mutta myös neurologien tietoisuutta CALD-riskistä ABCD1-mutaation saaneilla miehillä valtakunnallisesti.