Et fase 2 multicenter, åbent enkeltarmsstudie af Nab-sirolimus hos patienter med veldifferentierede neuroendokrine tumorer (NET) i mave-tarmkanalen, lungerne eller bugspytkirtlen, som ikke har modtaget tidligere behandling med mTOR-hæmmere

Inklusionskriterier:

1. Patienter med funktionelle eller ikke-funktionelle, veldifferentierede, lokalt fremskredne inoperable eller metastatiske NET i mave-tarmkanalen, lungen eller bugspytkirtlen, som har modtaget 2 eller færre tidligere behandlingslinjer, ekskl. somatostatinanaloger

2. Patienter med funktionelle NET'er kan tilmeldes, hvis:

   1. patienten har været på en stabil dosis af en somatostatinanalog i ≥12 uger og
   2. patienten har oplevet sygdomsprogression under stabil dosis somatostatinanaloger
3. Patienter skal have 1 eller flere målbare mållæsioner ved RECIST v1.1
4. Alder: 18 år eller ældre
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1 eller Karnofsky Performance Status (KPS) ≥80

6. Tilstrækkelig leverfunktion:

   1. Total bilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN) (medmindre det skyldes Gilberts syndrom eller kan tilskrives levermetastaser, derefter ≤3 × ULN)
   2. Aspartataminotransferase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN, hvis det kan tilskrives levermetastaser)
7. Tilstrækkelig nyrefunktion: kreatininclearance ≥30 ml/min, Cockcroft-Gault-kreatininclearance = ((140-alderen) × vægt[kg]) / (72 × serumkreatinin [ml/min]) × 0,85, hvis kvinde.

8. Tilstrækkelige hæmatologiske parametre:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/L (understøttelse af vækstfaktor tilladt)
   2. Blodpladeantal ≥100.000/mm^3 (100 × 10^9/L) (transfusion og/eller vækstfaktorstøtte tilladt)
   3. Hæmoglobin ≥8,0 g/dL (transfusion og/eller vækstfaktorstøtte tilladt)
9. Fastende serumtriglycerid skal være ≤300 mg/dL; fastende serumkolesterol skal være mindre end eller lig med 350 mg/dL
10. Minimum 4 uger siden enhver større operation, afslutning af stråling og tilstrækkeligt restitueret fra de akutte toksiciteter af enhver tidligere behandling, inklusive neuropati, til grad ≤1

11. Mand eller ikke-gravid og ikke-ammende kvinde:

    1. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge effektiv prævention eller abstinens uden afbrydelse fra 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesmedicin i hele 3 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin og have en negativ serumgraviditetstest (beta humant choriongonadotropin [β-hCG]) resultat ved screening og acceptere løbende graviditetstest i løbet af undersøgelsen og efter EOS-behandlingen. En anden form for prævention er påkrævet, selvom hun har haft en tubal ligering.
    2. Mandlige patienter skal acceptere ikke at donere sæd og skal praktisere afholdenhed eller acceptere at bruge kondom under seksuel kontakt med en gravid kvinde eller en kvinde i den fødedygtige alder, mens de deltager i undersøgelsen og i hele 3 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin. En anden form for prævention er påkrævet, selvom han har gennemgået en vellykket vasektomi.
    3. Seksuel afholdenhed betragtes kun som en yderst effektiv præventionsmetode, hvis den defineres som at afstå fra heteroseksuelt samleje fra 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesmedicin i hele 3 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til undersøgelsens varighed og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil.
12. Patienten eller patientens juridiske værge forstår(er) og underskriver det informerede samtykke
13. Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer

14. Patienter med en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion er kvalificerede, hvis:

    1. Der har ikke været nogen erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-definerende opportunistisk infektion i 12 måneder før indskrivning.
    2. Patienten har modtaget et antiretroviralt behandlingsregime i ≥4 uger, og HIV-virusmængden er <400 kopier/ml før tilmelding.
    3. Antiretroviral behandlingsregime inkluderer ikke stærke cytokrom (CYP)3A4-hæmmere eller inducere

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med mTOR-hæmmere inklusive nab-sirolimus

   Bemærk: Patienter, der tidligere har modtaget lokoregionale eller leverrettede terapier (radiofrekvens- eller mikrobølgeablation, transarteriel kemoembolisering osv.) er berettiget til at deltage i undersøgelsen.

2. Patienter med funktionelle NET'er, der oplever ukontrollerede symptomer, der tilskrives hormoner og andre vasoaktive stoffer, der udskilles af tumoren
3. Patienter med inaktiverende TSC1- eller TSC2-ændringer (baseret på væv eller flydende NGS)
4. Alvorlig (grad ≥3) igangværende infektion, der kræver parenteral eller oral anti-infektionsbehandling, enten igangværende eller afsluttet ≤7 dage før indskrivning

5. Patienter, der har alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske eller psykiatriske tilstande eller andre tilstande, der kan påvirke deres deltagelse, herunder:

   1. Kendte eller mistænkte hjernemetastaser
   2. Alvorlig hjertesygdom defineret som ustabil angina pectoris, kongestivt hjertesvigt i NYHA klasse III eller IV, myokardieinfarkt ≤6 måneder før første undersøgelsesbehandling, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi eller enhver anden klinisk signifikant hjertesygdom.

   3. Alvorlig lungesygdom defineret som en diffusionskapacitet for kulilte, der er ≤50 % af den normale forudsagte værdi og/eller en O2-mætning ≤88 % i hvile på rumluft

      (Bemærk: Spirometri og lungefunktionstest er ikke påkrævet, medmindre det er klinisk indiceret.)

   4. Ikke-maligne medicinske sygdomme, der er ukontrollerede, eller hvis kontrol kan bringes i fare af behandlingen med undersøgelsesterapien
   5. En historie med andre maligne sygdomme end den, der er under behandling, medmindre patienten er sygdomsfri i mere end 5 år fra diagnosen. Kontrollerede ikke-melanom hudkræftformer, carcinom in situ af livmoderhalsen, resekeret tilfældig prostatacancer, visse lavgradige hæmatologiske maligniteter (f.eks. kronisk lymfatisk leukæmi, follikulært lymfom osv.) eller andet tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ kan være berettiget, efter samtale med lægevagten.
   6. Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg)
   7. Patienter med anamnese med interstitiel lungesygdom og/eller pneumonitis eller pulmonal hypertension
   8. Aktiv Hepatitis B- og/eller Hepatitis C-infektion og påviselig viral belastning trods antiviral behandling.
6. Påkrævet brug af samtidig medicin med stærke CYP3A4-interaktioner (induktion eller hæmning) bør seponeres (stærke hæmmere omfatter ketoconazol, itraconazol, voriconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin; stærke inducere inkluderer rifampin og rifabutin). Disse midler skal seponeres før første dosis af nab-sirolimus.