Une étude de phase 2 multicentrique, ouverte et à un seul bras sur le nab-sirolimus chez des patients atteints de tumeurs neuroendocrines (TNE) bien différenciées du tractus gastro-intestinal, des poumons ou du pancréas qui n'ont pas reçu de traitement antérieur avec des inhibiteurs de mTOR

Critère d'intégration:

1. Patients atteints de TNE fonctionnelles ou non fonctionnelles, bien différenciées, localement avancées non résécables ou métastatiques du tractus gastro-intestinal, des poumons ou du pancréas qui ont reçu 2 lignes de traitement antérieures ou moins, à l'exclusion des analogues de la somatostatine

2. Les patients atteints de TNE fonctionnelles peuvent s'inscrire si :

   1. le patient a reçu une dose stable d'analogues de la somatostatine pendant ≥ 12 semaines et
   2. le patient a connu une progression de la maladie alors qu'il recevait une dose stable d'analogues de la somatostatine
3. Les patients doivent avoir 1 ou plusieurs lésions cibles mesurables par RECIST v1.1
4. Âge : 18 ans ou plus
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 ou Karnofsky Performance Status (KPS) ≥80

6. Fonction hépatique adéquate :

   1. Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) (sauf si elle est due au syndrome de Gilbert ou attribuable à des métastases hépatiques, alors ≤ 3 × LSN)
   2. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN si attribuable à des métastases hépatiques)
7. Fonction rénale adéquate : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min, clairance de la créatinine Cockcroft-Gault = ((140-âge) × poids [kg]) / (72 × créatinine sérique [mL/min]) × 0,85, si femme.

8. Paramètres hématologiques adéquats :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/L (soutien du facteur de croissance autorisé)
   2. Numération plaquettaire ≥100 000/mm^3 (100 × 10^9/L) (soutien transfusionnel et/ou facteur de croissance autorisé)
   3. Hémoglobine ≥8,0 g/dL (soutien transfusionnel et/ou facteur de croissance autorisé)
9. Les triglycérides sériques à jeun doivent être ≤ 300 mg/dL ; le cholestérol sérique à jeun doit être inférieur ou égal à 350 mg/dL
10. Minimum de 4 semaines depuis toute intervention chirurgicale majeure, la fin de la radiothérapie et récupération adéquate des toxicités aiguës de tout traitement antérieur, y compris la neuropathie, jusqu'au grade ≤ 1

11. Homme ou femme non enceinte et non allaitante :

    1. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace ou l'abstinence sans interruption à partir de 28 jours avant le début du médicament à l'étude pendant 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude et avoir un test de grossesse sérique négatif (béta gonadotrophine chorionique humaine [β-hCG]) résultat lors du dépistage et accepter des tests de grossesse en cours au cours de l'étude et après le traitement EOS. Une deuxième forme de contraception est nécessaire même si elle a subi une ligature des trompes.
    2. Les patients de sexe masculin doivent accepter de ne pas donner de sperme et doivent pratiquer l'abstinence ou accepter d'utiliser un préservatif lors d'un contact sexuel avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer tout en participant à l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Une deuxième forme de contraception est nécessaire même s'il a subi une vasectomie réussie.
    3. L'abstinence sexuelle est considérée comme une méthode contraceptive hautement efficace uniquement si elle est définie comme l'abstention de rapports hétérosexuels à partir de 28 jours avant le début du médicament à l'étude pendant 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'étude et du mode de vie préféré et habituel du patient.
12. Le patient ou le(s) tuteur(s) légal(aux) du patient comprend(nt) et signe(nt) le consentement éclairé
13. Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude

14. Les patients ayant des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont éligibles si :

    1. Il n'y a eu aucune infection opportuniste définissant le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) dans les 12 mois précédant l'inscription.
    2. Le patient a reçu un traitement antirétroviral pendant ≥ 4 semaines et la charge virale du VIH est < 400 copies/mL avant l'inscription.
    3. Le schéma thérapeutique antirétroviral n'inclut pas d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du cytochrome (CYP)3A4

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur avec des inhibiteurs de mTOR, y compris le nab-sirolimus

   Remarque : Les patients qui ont déjà reçu des thérapies locorégionales ou dirigées vers le foie (ablation par radiofréquence ou micro-ondes, chimioembolisation transartérielle, etc.) sont éligibles pour participer à l'étude.

2. Patients atteints de TNE fonctionnelles qui présentent des symptômes incontrôlés attribués aux hormones et autres substances vasoactives sécrétées par la tumeur
3. Patients présentant des altérations TSC1 ou TSC2 inactivatrices (basées sur le NGS tissulaire ou liquide)
4. Infection en cours sévère (grade ≥ 3) nécessitant un traitement anti-infectieux parentéral ou oral, en cours ou terminé ≤ 7 jours avant l'inscription

5. Les patients qui ont des conditions médicales ou psychiatriques graves et/ou incontrôlées ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation, y compris :

   1. Métastases cérébrales connues ou suspectées
   2. Maladie cardiaque sévère définie comme une angine de poitrine instable, une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la NYHA, un infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant le premier traitement à l'étude, une arythmie cardiaque grave non contrôlée ou toute autre maladie cardiaque cliniquement significative.

   3. Maladie pulmonaire sévère définie comme une capacité de diffusion du monoxyde de carbone ≤ 50 % de la valeur normale prédite et/ou une saturation en O2 ≤ 88 % au repos dans l'air ambiant

      (Remarque : la spirométrie et les tests de la fonction pulmonaire ne doivent pas être effectués, sauf indication clinique.)

   4. Maladies médicales non malignes qui ne sont pas contrôlées ou dont le contrôle peut être compromis par le traitement avec la thérapie à l'étude
   5. Antécédents de tumeurs malignes autres que celle sous traitement, sauf si le patient est indemne de maladie depuis plus de 5 ans à compter du diagnostic. Les cancers de la peau non mélaniques contrôlés, le carcinome in situ du col de l'utérus, le cancer de la prostate accidentel réséqué, certaines hémopathies malignes de bas grade (par exemple, la leucémie lymphoïde chronique, le lymphome folliculaire, etc.) ou d'autres carcinomes in situ traités de manière adéquate peuvent être éligibles, après discussion avec le moniteur médical.
   6. Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique ≥160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥100 mmHg)
   7. Patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle et/ou de pneumonite, ou d'hypertension pulmonaire
   8. Infection active par l'hépatite B et/ou l'hépatite C et charge virale détectable malgré un traitement antiviral.
6. L'utilisation requise de médicaments concomitants avec de fortes interactions avec le CYP3A4 (induction ou inhibition) doit être interrompue (les inhibiteurs puissants incluent le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine ; les inducteurs puissants incluent la rifampicine et la rifabutine). Ces agents doivent être arrêtés avant la première dose de nab-sirolimus.