En fase 2 multisenter, åpen enkeltarmsstudie av Nab-sirolimus hos pasienter med godt differensierte nevroendokrine svulster (NET) i mage-tarmkanalen, lungene eller bukspyttkjertelen som ikke har mottatt tidligere behandling med mTOR-hemmere

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter med funksjonelle eller ikke-funksjonelle, godt differensierte, lokalt avanserte ikke-opererbare eller metastatiske NET i mage-tarmkanalen, lungene eller bukspyttkjertelen som har mottatt 2 eller færre tidligere behandlingslinjer unntatt somatostatinanaloger

2. Pasienter med funksjonelle NET kan registrere seg hvis:

   1. pasienten har vært på en stabil dose av en somatostatinanalog i ≥12 uker og
   2. pasienten har opplevd sykdomsprogresjon mens han har fått stabil dose somatostatinanaloger
3. Pasienter må ha 1 eller flere målbare mållesjoner etter RECIST v1.1
4. Alder: 18 år eller eldre
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1 eller Karnofsky Performance Status (KPS) ≥80

6. Tilstrekkelig leverfunksjon:

   1. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN) (med mindre det skyldes Gilberts syndrom eller kan tilskrives levermetastaser, deretter ≤3 × ULN)
   2. Aspartataminotransferase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN hvis det kan tilskrives levermetastaser)
7. Tilstrekkelig nyrefunksjon: kreatininclearance ≥30 mL/min, Cockcroft-Gault kreatininclearance = ((140-alder) × vekt[kg]) / (72 × serumkreatinin [ml/min]) × 0,85, hvis kvinne.

8. Tilstrekkelige hematologiske parametere:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/L (støtte for vekstfaktor tillatt)
   2. Blodplateantall ≥100 000/mm^3 (100 × 10^9/L) (transfusjon og/eller vekstfaktorstøtte tillatt)
   3. Hemoglobin ≥8,0 g/dL (transfusjon og/eller vekstfaktorstøtte tillatt)
9. Fastende serumtriglyserid må være ≤300 mg/dL; fastende serumkolesterol må være mindre enn eller lik 350 mg/dL
10. Minimum 4 uker siden enhver større operasjon, fullført stråling og tilstrekkelig restituert fra de akutte toksisitetene fra tidligere terapi, inkludert nevropati, til grad ≤1

11. Mann eller ikke-gravid og ikke-ammende kvinne:

    1. Kvinner i fertil alder må godta å bruke effektiv prevensjon eller abstinens uten avbrudd fra 28 dager før start av studiemedisinering gjennom 3 måneder etter siste dose med studiemedisin og ha en negativ serumgraviditetstest (beta humant koriongonadotropin [β-hCG]) resultat ved screening og godta pågående graviditetstesting i løpet av studien, og etter EOS-behandlingen. En annen form for prevensjon er nødvendig selv om hun har hatt en tubal ligering.
    2. Mannlige pasienter må samtykke i å ikke donere sæd og må praktisere avholdenhet eller gå med på å bruke kondom under seksuell kontakt med en gravid kvinne eller en kvinne i fertil alder mens de deltar i studien og gjennom 3 måneder etter siste dose med studiemedisin. En annen form for prevensjon er nødvendig selv om han har gjennomgått en vellykket vasektomi.
    3. Seksuell avholdenhet anses som en svært effektiv prevensjonsmetode bare hvis den er definert som å avstå fra heteroseksuelt samleie fra 28 dager før oppstart av studiemedisinering gjennom 3 måneder etter siste dose med studiemedisin. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten.
12. Pasienten eller pasientens juridiske verge forstår og signerer det informerte samtykket
13. Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, laboratorietester og andre studieprosedyrer

14. Pasienter med en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) er kvalifisert hvis:

    1. Det har ikke vært noen ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-definerende opportunistisk infeksjon i 12 måneder før innmelding.
    2. Pasienten har mottatt et antiretroviralt behandlingsregime i ≥4 uker og HIV-virusmengden er <400 kopier/ml før registrering.
    3. Antiretroviralt terapiregime inkluderer ikke sterke cytokrom (CYP)3A4-hemmere eller induktorer

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med mTOR-hemmere inkludert nab-sirolimus

   Merk: Pasienter som tidligere har mottatt lokoregional eller leverrettet behandling (radiofrekvens- eller mikrobølgeablasjon, transarteriell kjemoembolisering, etc.) er kvalifisert til å delta i studien.

2. Pasienter med funksjonelle NET som opplever ukontrollerte symptomer som tilskrives hormoner og andre vasoaktive stoffer utskilt av svulsten
3. Pasienter med inaktiverende TSC1- eller TSC2-endringer (basert på vev eller flytende NGS)
4. Alvorlig (grad ≥3) pågående infeksjon som krever parenteral eller oral anti-infeksjonsbehandling, enten pågående eller fullført ≤7 dager før påmelding

5. Pasienter som har alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske eller psykiatriske tilstander eller andre tilstander som kan påvirke deres deltakelse, inkludert:

   1. Kjente eller mistenkte hjernemetastaser
   2. Alvorlig hjertesykdom definert som ustabil angina pectoris, kongestiv hjertesvikt i NYHA klasse III eller IV, hjerteinfarkt ≤6 måneder før første studiebehandling, alvorlig ukontrollert hjertearytmi eller annen klinisk signifikant hjertesykdom.

   3. Alvorlig lungesykdom definert som en diffusjonskapasitet for karbonmonoksid som er ≤50 % av normal antatt verdi og/eller en O2-metning ≤88 % i hvile på romluft

      (Merk: Spirometri og lungefunksjonstester er ikke nødvendig å utføre med mindre det er klinisk indisert.)

   4. Ikke-maligne medisinske sykdommer som er ukontrollerte eller hvis kontroll kan bli satt i fare av behandlingen med studieterapien
   5. En historie med andre maligniteter enn den som er under behandling med mindre pasienten er sykdomsfri i mer enn 5 år fra diagnosen. Kontrollert ikke-melanom hudkreft, karsinom in situ i livmorhalsen, reseksjonert tilfeldig prostatakreft, visse lavgradige hematologiske maligniteter (f.eks. kronisk lymfatisk leukemi, follikulær lymfom, etc.), eller annet tilstrekkelig behandlet karsinom in situ kan være kvalifisert, etter diskusjon med medisinsk monitor.
   6. Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg)
   7. Pasienter med interstitiell lungesykdom og/eller pneumonitt eller pulmonal hypertensjon i anamnesen
   8. Aktiv hepatitt B- og/eller hepatitt C-infeksjon og påvisbar virusmengde til tross for antiviral behandling.
6. Nødvendig bruk av samtidig medisinering med sterke CYP3A4-interaksjoner (induksjon eller hemming) bør avbrytes (sterke hemmere inkluderer ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin; sterke induktorer inkluderer rifampin og rifabutin). Disse midlene må seponeres før første dose av nab-sirolimus.