Uno studio di fase 2 multicentrico, in aperto, a braccio singolo su Nab-sirolimus in pazienti con tumori neuroendocrini ben differenziati (NET) del tratto gastrointestinale, del polmone o del pancreas che non hanno ricevuto un precedente trattamento con inibitori di mTOR

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con NET funzionali o non funzionali, ben differenziati, localmente avanzati non resecabili o metastatici del tratto gastrointestinale, del polmone o del pancreas che hanno ricevuto 2 o meno linee di terapia precedenti, esclusi gli analoghi della somatostatina

2. I pazienti con NET funzionali possono iscriversi se:

   1. il paziente ha assunto una dose stabile di un analogo della somatostatina per ≥12 settimane e
   2. il paziente ha manifestato progressione della malattia mentre assumeva una dose stabile di analoghi della somatostatina
3. I pazienti devono avere 1 o più lesioni target misurabili secondo RECIST v1.1
4. Età: 18 anni o più
5. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1 o Karnofsky Performance Status (KPS) ≥80

6. Funzionalità epatica adeguata:

   1. Bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN) (a meno che non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o attribuibile a metastasi epatiche, quindi ≤3 × ULN)
   2. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN se attribuibile a metastasi epatiche)
7. Funzionalità renale adeguata: clearance della creatinina ≥30 mL/min, clearance della creatinina di Cockcroft-Gault = ((140-età) × peso [kg]) / (72 × creatinina sierica [mL/min]) × 0,85, se di sesso femminile.

8. Parametri ematologici adeguati:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/L (supporto del fattore di crescita consentito)
   2. Conta piastrinica ≥100.000/mm^3 (100 × 10^9/L) (trasfusione e/o supporto del fattore di crescita consentito)
   3. Emoglobina ≥8,0 g/dL (trasfusione e/o supporto del fattore di crescita consentito)
9. I trigliceridi sierici a digiuno devono essere ≤300 mg/dL; il colesterolo sierico a digiuno deve essere inferiore o uguale a 350 mg/dL
10. Almeno 4 settimane da qualsiasi intervento chirurgico importante, completamento della radioterapia e recupero adeguato dalle tossicità acute di qualsiasi terapia precedente, compresa la neuropatia, al grado ≤1

11. Maschio o femmina non incinta e che non allatta:

    1. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace o l'astinenza senza interruzione da 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio per tutti i 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio e avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero (beta gonadotropina corionica umana [β-hCG]) allo screening e acconsentire al test di gravidanza in corso durante il corso dello studio e dopo il trattamento EOS. È necessaria una seconda forma di controllo delle nascite anche se ha avuto una legatura delle tube.
    2. I pazienti di sesso maschile devono accettare di non donare lo sperma e devono praticare l'astinenza o accettare di utilizzare un preservativo durante il contatto sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile durante la partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. È necessaria una seconda forma di controllo delle nascite anche se ha subito una vasectomia riuscita.
    3. L'astinenza sessuale è considerata un metodo contraccettivo altamente efficace solo se definita come astensione da rapporti eterosessuali da 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata dello studio e allo stile di vita preferito e abituale del paziente.
12. Il paziente o il/i tutore/i legale/i del paziente comprendono e firmano il consenso informato
13. Disponibilità e capacità di rispettare visite programmate, test di laboratorio e altre procedure di studio

14. I pazienti con una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono idonei se:

    1. Non si è verificata alcuna infezione opportunistica che definisca la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) nei 12 mesi precedenti l'arruolamento.
    2. Il paziente ha ricevuto un regime di terapia antiretrovirale per ≥4 settimane e la carica virale dell'HIV è <400 copie/mL prima dell'arruolamento.
    3. Il regime di terapia antiretrovirale non include forti inibitori o induttori del citocromo (CYP)3A4

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con inibitori di mTOR incluso nab-sirolimus

   Nota: i pazienti che hanno precedentemente ricevuto terapie locoregionali o dirette al fegato (ablazione con radiofrequenza o microonde, chemioembolizzazione transarteriosa, ecc.) sono idonei per l'arruolamento nello studio.

2. Pazienti con NET funzionali che manifestano sintomi incontrollati attribuiti agli ormoni e ad altre sostanze vasoattive secrete dal tumore
3. Pazienti con alterazioni inattivanti di TSC1 o TSC2 (basate su NGS tissutale o liquido)
4. Infezione in corso grave (grado ≥3) che richiede un trattamento antinfettivo parenterale o orale, in corso o completato ≤7 giorni prima dell'arruolamento

5. Pazienti che presentano condizioni mediche o psichiatriche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione, tra cui:

   1. Metastasi cerebrali note o sospette
   2. Grave malattia cardiaca definita come angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA III o IV, infarto del miocardio ≤6 mesi prima del primo trattamento in studio, aritmia cardiaca grave non controllata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa.

   3. Malattia polmonare grave definita come una capacità di diffusione del monossido di carbonio ≤50% del valore normale previsto e/o una saturazione di O2 ≤88% a riposo in aria ambiente

      (Nota: la spirometria e i test di funzionalità polmonare non devono essere eseguiti a meno che non sia clinicamente indicato.)

   4. Malattie mediche non maligne che non sono controllate o il cui controllo può essere compromesso dal trattamento con la terapia in studio
   5. Una storia di neoplasie diverse da quella in trattamento a meno che il paziente non sia libero da malattia da più di 5 anni dalla diagnosi. Tumori cutanei non melanoma controllati, carcinoma in situ della cervice, carcinoma prostatico incidentale resecato, alcune neoplasie ematologiche di basso grado (p. es., leucemia linfocitica cronica, linfoma follicolare, ecc.) discussione con il monitor medico.
   6. Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica ≥160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg)
   7. Pazienti con anamnesi di malattia polmonare interstiziale e/o polmonite o ipertensione polmonare
   8. Infezione attiva da epatite B e/o epatite C e carica virale rilevabile nonostante la terapia antivirale.
6. L'uso obbligatorio di farmaci concomitanti con forti interazioni del CYP3A4 (induzione o inibizione) deve essere interrotto (forti inibitori includono ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina; forti induttori includono rifampicina e rifabutina). Questi agenti devono essere interrotti prima della prima dose di nab-sirolimus.