Un estudio de Fase 2, multicéntrico, abierto, de un solo grupo de Nab-sirolimus en pacientes con tumores neuroendocrinos bien diferenciados (NET) del tracto gastrointestinal, pulmón o páncreas que no han recibido tratamiento previo con inhibidores de mTOR

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con TNE del tracto GI, pulmón o páncreas funcionales o no funcionales, bien diferenciados, localmente avanzados, irresecables o metastásicos que hayan recibido 2 o menos líneas de terapia previa, excluyendo los análogos de somatostatina

2. Los pacientes con TNE funcionales pueden inscribirse si:

   1. el paciente ha recibido una dosis estable de un análogo de la somatostatina durante ≥12 semanas y
   2. el paciente ha experimentado una progresión de la enfermedad mientras tomaba una dosis estable de análogos de somatostatina
3. Los pacientes deben tener 1 o más lesiones diana medibles por RECIST v1.1
4. Edad: 18 años o más
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1 o estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥80

6. Función hepática adecuada:

   1. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior de la normalidad (LSN) (a menos que se deba al síndrome de Gilbert o sea atribuible a metástasis hepáticas, entonces ≤3 × LSN)
   2. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN si es atribuible a metástasis hepáticas)
7. Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min, aclaramiento de creatinina de Cockcroft-Gault = ((140-edad) × peso [kg]) / (72 × creatinina sérica [ml/min]) × 0,85, si es mujer.

8. Parámetros hematológicos adecuados:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/L (admite factor de crecimiento permitido)
   2. Recuento de plaquetas ≥100 000/mm^3 (100 × 10^9/L) (transfusión y/o soporte de factor de crecimiento permitido)
   3. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl (se permite transfusión y/o apoyo con factor de crecimiento)
9. Los triglicéridos séricos en ayunas deben ser ≤300 mg/dL; El colesterol sérico en ayunas debe ser inferior o igual a 350 mg/dl.
10. Mínimo de 4 semanas desde cualquier cirugía mayor, finalización de la radiación y recuperación adecuada de las toxicidades agudas de cualquier terapia previa, incluida la neuropatía, hasta el Grado ≤1

11. Hombre o mujer no embarazada y no lactante:

    1. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz o la abstinencia sin interrupción desde 28 días antes de comenzar la medicación del estudio durante los 3 meses posteriores a la última dosis de la medicación del estudio y tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero (gonadotropina coriónica humana beta [β-hCG]). en la selección y aceptar pruebas de embarazo continuas durante el transcurso del estudio y después del tratamiento con EOS. Se requiere una segunda forma de control de la natalidad incluso si ha tenido una ligadura de trompas.
    2. Los pacientes varones deben aceptar no donar esperma y deben practicar la abstinencia o aceptar usar un condón durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil mientras participan en el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del medicamento del estudio. Se requiere una segunda forma de control de la natalidad incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa.
    3. La abstinencia sexual se considera un método anticonceptivo altamente efectivo solo si se define como abstenerse de tener relaciones sexuales heterosexuales desde 28 días antes de comenzar la medicación del estudio hasta 3 meses después de la última dosis de la medicación del estudio. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del estudio y el estilo de vida preferido y habitual del paciente.
12. El paciente o el(los) tutor(es) legal(es) del paciente comprende(n) y firma(n) el consentimiento informado
13. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

14. Los pacientes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles si:

    1. No ha habido infección oportunista definitoria del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en los 12 meses anteriores a la inscripción.
    2. El paciente ha estado recibiendo un régimen de terapia antirretroviral durante ≥4 semanas y la carga viral del VIH es <400 copias/mL antes de la inscripción.
    3. El régimen de terapia antirretroviral no incluye inhibidores o inductores potentes del citocromo (CYP)3A4

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con inhibidores de mTOR incluido nab-sirolimus

   Nota: Los pacientes que hayan recibido previamente terapias locorregionales o dirigidas al hígado (ablación por radiofrecuencia o microondas, quimioembolización transarterial, etc.) son elegibles para inscribirse en el estudio.

2. Pacientes con TNE funcionales que experimentan síntomas descontrolados atribuidos a hormonas y otras sustancias vasoactivas secretadas por el tumor
3. Pacientes con alteraciones inactivantes de TSC1 o TSC2 (basadas en NGS tisular o líquida)
4. Infección en curso grave (grado ≥3) que requiere tratamiento antiinfeccioso parenteral u oral, ya sea en curso o completado ≤7 días antes de la inscripción

5. Pacientes que tengan cualquier condición médica o psiquiátrica severa y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación, incluyendo:

   1. Metástasis cerebrales conocidas o sospechadas
   2. Enfermedad cardíaca grave definida como angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la NYHA, infarto de miocardio ≤ 6 meses antes del primer tratamiento del estudio, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa.

   3. Enfermedad pulmonar grave definida como una capacidad de difusión de monóxido de carbono que es ≤50 % del valor normal previsto y/o una saturación de O2 ≤88 % en reposo con aire ambiente

      (Nota: no es necesario realizar pruebas de función pulmonar y espirometría a menos que esté clínicamente indicado).

   4. Enfermedades médicas no malignas que no están controladas o cuyo control puede verse comprometido por el tratamiento con la terapia del estudio
   5. Antecedentes de neoplasias malignas distintas a la que se está tratando, a menos que el paciente esté libre de enfermedad durante más de 5 años desde el diagnóstico. Los cánceres de piel no melanoma controlados, el carcinoma in situ del cuello uterino, el cáncer de próstata incidental resecado, ciertas neoplasias malignas hematológicas de bajo grado (p. ej., leucemia linfocítica crónica, linfoma folicular, etc.) u otro carcinoma in situ tratado adecuadamente pueden ser elegibles, después de discusión con el monitor médico.
   6. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥100 mmHg)
   7. Pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial y/o neumonitis, o hipertensión pulmonar
   8. Infección activa por hepatitis B y/o hepatitis C y carga viral detectable a pesar de la terapia antiviral.
6. Debe interrumpirse el uso obligatorio de medicamentos concomitantes con interacciones fuertes de CYP3A4 (inducción o inhibición) (los inhibidores fuertes incluyen ketoconazol, itraconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina; los inductores fuertes incluyen rifampicina y rifabutina). Estos agentes deben suspenderse antes de la primera dosis de nab-sirolimus.