Фаза 2 Многоцентровое, открытое, одногрупповое исследование Nab-sirolimus у пациентов с высокодифференцированными нейроэндокринными опухолями (НЭО) желудочно-кишечного тракта, легких или поджелудочной железы, которые не получали предшествующее лечение ингибиторами mTOR

Критерии включения:

1. Пациенты с функциональными или нефункциональными, хорошо дифференцированными, местнораспространенными нерезектабельными или метастатическими НЭО желудочно-кишечного тракта, легких или поджелудочной железы, получившие 2 или менее предыдущих линий терапии, за исключением аналогов соматостатина.

2. Пациенты с функциональными НЭО могут быть зарегистрированы, если:

   1. пациент принимал стабильную дозу аналогов соматостатина в течение ≥12 недель и
   2. у пациента наблюдалось прогрессирование заболевания при приеме стабильной дозы аналогов соматостатина
3. Пациенты должны иметь 1 или более измеримых поражений-мишеней по RECIST v1.1.
4. Возраст: 18 лет и старше
5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 или статус эффективности Карновского (KPS) ≥80

6. Адекватная функция печени:

   1. Общий билирубин ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН) (за исключением случаев, связанных с синдромом Жильбера или метастазами в печени, тогда ≤3 × ВГН)
   2. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН, если это связано с метастазами в печень)
7. Адекватная функция почек: клиренс креатинина ≥30 мл/мин, клиренс креатинина Кокрофта-Голта = ((140-возраст) × вес [кг]) / (72 × креатинин сыворотки [мл/мин]) × 0,85, если женщина.

8. Адекватные гематологические параметры:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/л (допускается поддержка фактора роста)
   2. Количество тромбоцитов ≥100 000/мм^3 (100 × 10^9/л) (разрешено переливание крови и/или поддержка факторов роста)
   3. Гемоглобин ≥8,0 г/дл (разрешено переливание и/или поддержка фактора роста)
9. Триглицериды сыворотки натощак должны быть ≤300 мг/дл; Холестерин сыворотки натощак должен быть меньше или равен 350 мг/дл.
10. Минимум 4 недели после любой серьезной операции, завершения лучевой терапии и адекватного восстановления после острой токсичности любой предшествующей терапии, включая невропатию, до степени ≤1.

11. Мужчина или небеременная и некормящая женщина:

    1. Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование эффективной контрацепции или воздержание без перерыва за 28 дней до начала приема исследуемого препарата в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата и иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность (бета-хорионический гонадотропин человека [β-ХГЧ]). при скрининге и согласиться на постоянное тестирование на беременность в ходе исследования и после лечения EOS. Вторая форма контроля над рождаемостью требуется, даже если у нее была перевязка маточных труб.
    2. Пациенты мужского пола должны согласиться не сдавать сперму и должны практиковать воздержание или дать согласие на использование презерватива во время полового контакта с беременной женщиной или женщиной детородного возраста во время участия в исследовании и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Вторая форма контроля над рождаемостью требуется, даже если он перенес успешную вазэктомию.
    3. Половое воздержание считается высокоэффективным методом контрацепции только в том случае, если оно определяется как воздержание от гетеросексуальных контактов за 28 дней до начала приема исследуемого препарата в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Достоверность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента.
12. Пациент или законный опекун (опекуны) пациента понимает(ют) и подписывает(ют) информированное согласие
13. Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, лабораторные тесты и другие процедуры исследования

14. Пациенты с известной историей инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) имеют право, если:

    1. За 12 месяцев до включения в исследование не было выявлено случаев оппортунистической инфекции, определяющей синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
    2. Пациент получал антиретровирусную терапию в течение ≥4 недель, а вирусная нагрузка ВИЧ составляла <400 копий/мл до включения в исследование.
    3. Схема антиретровирусной терапии не включает сильные ингибиторы или индукторы цитохрома (CYP)3A4.

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение ингибиторами mTOR, включая наб-сиролимус

   Примечание. Пациенты, ранее получавшие локорегионарную или печеночную терапию (радиочастотная или микроволновая абляция, трансартериальная химиоэмболизация и т. д.), имеют право участвовать в исследовании.

2. Пациенты с функциональными НЭО, которые испытывают неконтролируемые симптомы, связанные с гормонами и другими вазоактивными веществами, секретируемыми опухолью.
3. Пациенты с инактивирующими изменениями TSC1 или TSC2 (на основе тканевых или жидких NGS)
4. Тяжелая (степень ≥3) продолжающаяся инфекция, требующая парентерального или перорального противоинфекционного лечения, продолжающаяся или завершенная ≤7 дней до включения в исследование

5. Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми медицинскими или психическими заболеваниями или другими состояниями, которые могут повлиять на их участие, в том числе:

   1. Известные или предполагаемые метастазы в головной мозг
   2. Тяжелое заболевание сердца, определяемое как нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность класса III или IV по NYHA, инфаркт миокарда ≤6 месяцев до первого исследуемого лечения, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия или любое другое клинически значимое заболевание сердца.

   3. Тяжелое заболевание легких, определяемое как диффузионная способность монооксида углерода, которая составляет ≤50% от нормального прогнозируемого значения и/или насыщение O2 ≤88% в состоянии покоя на комнатном воздухе.

      (Примечание: спирометрия и тесты функции легких не требуются, если нет клинических показаний.)

   4. Незлокачественные медицинские заболевания, которые не поддаются контролю или контроль над которыми может быть поставлен под угрозу в результате лечения исследуемой терапией.
   5. Наличие в анамнезе злокачественных новообразований, отличных от леченого, за исключением случаев, когда пациент не имеет признаков заболевания более 5 лет с момента постановки диагноза. Контролируемый немеланомный рак кожи, карцинома in situ шейки матки, случайный резецированный рак предстательной железы, некоторые низкодифференцированные гематологические злокачественные новообразования (например, хронический лимфолейкоз, фолликулярная лимфома и т. д.) или другая адекватно леченная карцинома in situ могут быть приемлемыми после обсуждение с медицинским монитором.
   6. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст.)
   7. Пациенты с интерстициальным заболеванием легких и/или пневмонитом или легочной гипертензией в анамнезе
   8. Активная инфекция гепатита В и/или гепатита С и определяемая вирусная нагрузка, несмотря на противовирусную терапию.
6. Обязательное применение сопутствующих препаратов с сильным взаимодействием CYP3A4 (индукция или ингибирование) должно быть прекращено (сильные ингибиторы включают кетоконазол, итраконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин; сильные индукторы включают рифампицин и рифабутин). Эти агенты должны быть прекращены до первой дозы наб-сиролимуса.