Eine multizentrische, offene, einarmige Phase-2-Studie zu Nab-Sirolimus bei Patienten mit gut differenzierten neuroendokrinen Tumoren (NETs) des Magen-Darm-Trakts, der Lunge oder der Bauchspeicheldrüse, die zuvor keine Behandlung mit mTOR-Inhibitoren erhalten haben

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit funktionellen oder nicht funktionellen, gut differenzierten, lokal fortgeschrittenen inoperablen oder metastasierten NETs des Gastrointestinaltrakts, der Lunge oder der Bauchspeicheldrüse, die zuvor zwei oder weniger Therapielinien erhalten haben, ausgenommen Somatostatin-Analoga

2. Patienten mit funktionellen NETs können sich anmelden, wenn:

   1. Der Patient erhält seit ≥12 Wochen eine stabile Dosis eines Somatostatin-Analoga und
   2. Bei dem Patienten kam es während der Einnahme einer stabilen Somatostatin-Analoga-Dosis zu einem Fortschreiten der Krankheit
3. Patienten müssen eine oder mehrere messbare Zielläsionen gemäß RECIST v1.1 aufweisen
4. Alter: 18 Jahre oder älter
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1 oder Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥80

6. Ausreichende Leberfunktion:

   1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) (es sei denn, es ist auf ein Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder auf Lebermetastasen zurückzuführen, dann ≤ 3 × ULN)
   2. Aspartataminotransferase (AST) und Alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN, wenn auf Lebermetastasen zurückzuführen)
7. Ausreichende Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, Cockcroft-Gault-Kreatinin-Clearance = ((140-Alter) × Gewicht[kg]) / (72 × Serumkreatinin [ml/min]) × 0,85, wenn weiblich.

8. Angemessene hämatologische Parameter:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/L (Wachstumsfaktorunterstützung zulässig)
   2. Thrombozytenzahl ≥100.000/mm^3 (100 × 10^9/L) (Transfusion und/oder Wachstumsfaktorunterstützung erlaubt)
   3. Hämoglobin ≥8,0 g/dl (Transfusion und/oder Wachstumsfaktorunterstützung erlaubt)
9. Der Nüchtern-Serumtriglyceridwert muss ≤ 300 mg/dl sein; Der Nüchtern-Serumcholesterinwert muss höchstens 350 mg/dl betragen
10. Mindestens 4 Wochen seit einer größeren Operation, Abschluss der Bestrahlung und ausreichende Genesung von den akuten Toxizitäten einer vorherigen Therapie, einschließlich Neuropathie, bis zum Grad ≤1

11. Männlich oder nicht schwangere und nicht stillende Frau:

    1. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einer wirksamen Empfängnisverhütung oder Abstinenz ohne Unterbrechung ab 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation bis 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation zustimmen und ein negatives Ergebnis im Serumschwangerschaftstest (beta humanes Choriongonadotropin [β-hCG]) haben beim Screening und stimmen Sie den fortlaufenden Schwangerschaftstests während der Studie und nach der EOS-Behandlung zu. Eine zweite Form der Empfängnisverhütung ist auch dann erforderlich, wenn die Frau eine Tubenunterbindung hatte.
    2. Männliche Patienten müssen zustimmen, kein Sperma zu spenden und müssen Abstinenz praktizieren oder zustimmen, beim sexuellen Kontakt mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter während der Teilnahme an der Studie und während der gesamten 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation ein Kondom zu verwenden. Auch nach einer erfolgreichen Vasektomie ist eine zweite Form der Empfängnisverhütung erforderlich.
    3. Sexuelle Abstinenz gilt nur dann als hochwirksame Verhütungsmethode, wenn sie als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr ab 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation und über einen Zeitraum von 3 Monaten nach der letzten Dosis der Studienmedikation definiert ist. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden.
12. Der Patient oder der/die Erziehungsberechtigte des Patienten haben die Einverständniserklärung verstanden und unterzeichnen sie
13. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten

14. Patienten mit bekannter Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) sind teilnahmeberechtigt, wenn:

    1. In den 12 Monaten vor der Einschreibung gab es keine opportunistische Infektion, die das erworbene Immundefizienzsyndrom (AIDS) definiert.
    2. Der Patient erhält seit ≥4 Wochen eine antiretrovirale Therapie und die HIV-Viruslast beträgt vor der Aufnahme <400 Kopien/ml.
    3. Das antiretrovirale Therapieschema umfasst keine starken Cytochrom (CYP)3A4-Inhibitoren oder -Induktoren

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit mTOR-Inhibitoren, einschließlich Nab-Sirolimus

   Hinweis: Zur Teilnahme an der Studie berechtigt sind Patienten, die zuvor lokoregionale oder auf die Leber gerichtete Therapien (Radiofrequenz- oder Mikrowellenablation, transarterielle Chemoembolisation usw.) erhalten haben.

2. Patienten mit funktionellen NETs, ​​bei denen unkontrollierte Symptome auftreten, die auf vom Tumor ausgeschüttete Hormone und andere vasoaktive Substanzen zurückzuführen sind
3. Patienten mit inaktivierenden TSC1- oder TSC2-Veränderungen (basierend auf Gewebe- oder flüssigem NGS)
4. Schwere (Grad ≥3) anhaltende Infektion, die eine parenterale oder orale antiinfektiöse Behandlung erfordert, entweder andauernd oder ≤7 Tage vor der Einschreibung abgeschlossen

5. Patienten mit schwerwiegenden und/oder unkontrollierten medizinischen oder psychiatrischen Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die ihre Teilnahme beeinträchtigen könnten, einschließlich:

   1. Bekannte oder vermutete Hirnmetastasen
   2. Schwere Herzerkrankung, definiert als instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV, Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor der ersten Studienbehandlung, schwerwiegende unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder jede andere klinisch signifikante Herzerkrankung.

   3. Schwere Lungenerkrankung, definiert als eine Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid, die ≤ 50 % des normalen vorhergesagten Wertes und/oder eine O2-Sättigung ≤ 88 % in Ruhe in der Raumluft beträgt

      (Hinweis: Spirometrie und Lungenfunktionstests sind nicht erforderlich, es sei denn, dies ist klinisch angezeigt.)

   4. Nichtmaligne medizinische Erkrankungen, die unkontrolliert sind oder deren Kontrolle durch die Behandlung mit der Studientherapie gefährdet sein könnte
   5. Eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen als der behandelten, es sei denn, der Patient ist seit der Diagnose mehr als 5 Jahre krankheitsfrei. Kontrollierte Nicht-Melanom-Hautkrebserkrankungen, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, resezierter zufälliger Prostatakrebs, bestimmte niedriggradige hämatologische Malignome (z. B. chronische lymphatische Leukämie, follikuläres Lymphom usw.) oder andere angemessen behandelte Carcinoma in situ können danach in Frage kommen Gespräch mit dem medizinischen Monitor.
   6. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg)
   7. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung und/oder Pneumonitis oder pulmonaler Hypertonie in der Vorgeschichte
   8. Aktive Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Infektion und nachweisbare Viruslast trotz antiviraler Therapie.
6. Die erforderliche gleichzeitige Einnahme von Medikamenten mit starken CYP3A4-Wechselwirkungen (Induktion oder Hemmung) sollte abgebrochen werden (starke Inhibitoren umfassen Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin; starke Induktoren umfassen Rifampin und Rifabutin). Diese Wirkstoffe müssen vor der ersten Dosis von Nab-Sirolimus abgesetzt werden.