Een fase 2 multicenter, open-label, eenarmige studie van Nab-sirolimus bij patiënten met goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren (NET's) van het maag-darmkanaal, de longen of de alvleesklier die geen eerdere behandeling met mTOR-remmers hebben gekregen

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met functionele of niet-functionele, goed gedifferentieerde, lokaal gevorderde inoperabele of gemetastaseerde NET's van het maagdarmkanaal, de longen of de alvleesklier die 2 of minder eerdere therapielijnen hebben gekregen, met uitzondering van somatostatine-analogen

2. Patiënten met functionele NET's kunnen zich inschrijven als:

   1. de patiënt heeft gedurende ≥12 weken een stabiele dosis van een somatostatine-analoog gebruikt en
   2. de patiënt heeft ziekteprogressie ervaren tijdens een stabiele dosis somatostatine-analogen
3. Patiënten moeten 1 of meer meetbare doellaesies hebben volgens RECIST v1.1
4. Leeftijd: 18 jaar of ouder
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1 of Karnofsky Performance Status (KPS) ≥80

6. Adequate leverfunctie:

   1. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal (ULN) (tenzij vanwege het syndroom van Gilbert of toe te schrijven aan levermetastasen, dan ≤3 × ULN)
   2. Aspartaataminotransferase (ASAT) en alaninetransaminase (ALAT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN indien toe te schrijven aan levermetastasen)
7. Adequate nierfunctie: creatinineklaring ≥30 ml/min, Cockcroft-Gault creatinineklaring = ((leeftijd 140) × gewicht [kg]) / (72 × serumcreatinine [ml/min]) × 0,85, indien vrouw.

8. Adequate hematologische parameters:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/L (ondersteuning van groeifactor toegestaan)
   2. Aantal bloedplaatjes ≥100.000/mm^3 (100 × 10^9/L) (transfusie en/of ondersteuning met groeifactor toegestaan)
   3. Hemoglobine ≥8,0 g/dL (transfusie en/of groeifactorondersteuning toegestaan)
9. Nuchter serumtriglyceride moet ≤300 mg/dL zijn; nuchter serumcholesterol moet lager zijn dan of gelijk zijn aan 350 mg / dL
10. Minimaal 4 weken na een grote operatie, voltooiing van de bestraling en voldoende hersteld van de acute toxiciteit van een eerdere therapie, inclusief neuropathie, tot graad ≤1

11. Man of niet-zwangere en niet-borstvoedende vrouw:

    1. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie of onthouding zonder onderbreking vanaf 28 dagen voorafgaand aan het starten van de studiemedicatie gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de studiemedicatie en een negatief serumzwangerschapstestresultaat (bèta-humaan choriongonadotrofine [β-hCG]) hebben bij de screening en ga akkoord met voortdurende zwangerschapstesten tijdens de studie en na de EOS-behandeling. Een tweede vorm van anticonceptie is vereist, zelfs als ze een afbinding van de eileiders heeft gehad.
    2. Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen om geen sperma te doneren en moeten onthouding betrachten of ermee instemmen een condoom te gebruiken tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een vrouw die zwanger kan worden tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Een tweede vorm van anticonceptie is vereist, zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan.
    3. Seksuele onthouding wordt alleen als een zeer effectieve anticonceptiemethode beschouwd als het wordt gedefinieerd als het afzien van heteroseksuele omgang vanaf 28 dagen voorafgaand aan het starten van de studiemedicatie gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de studiemedicatie. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van het onderzoek en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt.
12. De patiënt of de wettelijke voogd(en) van de patiënt hebben de geïnformeerde toestemming begrepen en ondertekend
13. Bereidheid en vermogen om te voldoen aan geplande bezoeken, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures

14. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) komen in aanmerking als:

    1. Er heeft zich in de 12 maanden voorafgaand aan de inschrijving geen opportunistische infectie voorgedaan die het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) definieert.
    2. De patiënt kreeg gedurende ≥ 4 weken een antiretroviraal therapieregime en de hiv-virusbelasting is < 400 kopieën/ml voorafgaand aan inschrijving.
    3. Het antiretrovirale therapieregime omvat geen sterke cytochroom (CYP)3A4-remmers of -inductoren

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere behandeling met mTOR-remmers waaronder nab-sirolimus

   Opmerking: Patiënten die eerder locoregionale of levergerichte therapieën hebben ondergaan (radiofrequentie- of microgolfablatie, transarteriële chemo-embolisatie, enz.) komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.

2. Patiënten met functionele NET's die ongecontroleerde symptomen ervaren die worden toegeschreven aan hormonen en andere vasoactieve stoffen die door de tumor worden uitgescheiden
3. Patiënten met inactiverende TSC1- of TSC2-veranderingen (op basis van weefsel- of vloeibare NGS)
4. Ernstige (graad ≥3) aanhoudende infectie waarvoor parenterale of orale anti-infectieuze behandeling nodig is, hetzij aan de gang hetzij voltooid ≤7 dagen voorafgaand aan inschrijving

5. Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische of psychiatrische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname kunnen beïnvloeden, waaronder:

   1. Bekende of vermoede hersenmetastasen
   2. Ernstige hartaandoening gedefinieerd als onstabiele angina pectoris, NYHA klasse III of IV congestief hartfalen, myocardinfarct ≤6 maanden voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornis of enige andere klinisch significante hartaandoening.

   3. Ernstige longziekte gedefinieerd als een diffusiecapaciteit voor koolmonoxide die ≤50% van de normale voorspelde waarde is en/of een O2-verzadiging ≤88% in rust op kamerlucht

      (Opmerking: spirometrie- en longfunctietesten hoeven niet te worden uitgevoerd, tenzij klinisch geïndiceerd.)

   4. Niet-kwaadaardige medische ziekten die niet onder controle zijn of waarvan de controle in gevaar kan worden gebracht door de behandeling met de onderzoekstherapie
   5. Een voorgeschiedenis van andere maligniteiten dan degene die wordt behandeld, tenzij de patiënt meer dan 5 jaar na de diagnose ziektevrij is. Gecontroleerde niet-melanome huidkankers, carcinoma in situ van de cervix, gereseceerde incidentele prostaatkanker, bepaalde laaggradige hematologische maligniteiten (bijv. chronische lymfatische leukemie, folliculair lymfoom, enz.) gesprek met de medisch monitor.
   6. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg)
   7. Patiënten met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte en/of pneumonitis, of pulmonale hypertensie
   8. Actieve hepatitis B- en/of hepatitis C-infectie en detecteerbare virale belasting ondanks antivirale therapie.
6. Het vereiste gebruik van gelijktijdige medicatie met sterke CYP3A4-interacties (inductie of remming) dient te worden gestaakt (sterke remmers zijn onder meer ketoconazol, itraconazol, voriconazol, erytromycine, claritromycine, telitromycine; sterke inductoren zijn onder meer rifampicine en rifabutine). Deze middelen moeten worden stopgezet vóór de eerste dosis nab-sirolimus.