Um estudo de fase 2 multicêntrico, aberto, de braço único de Nab-sirolimus em pacientes com tumores neuroendócrinos bem diferenciados (TNEs) do trato gastrointestinal, pulmão ou pâncreas que não receberam tratamento prévio com inibidores mTOR

Critério de inclusão:

1. Pacientes com TNEs metastáticos ou irressecáveis, funcionais ou não funcionais, bem diferenciados, localmente avançados do trato GI, pulmão ou pâncreas que receberam 2 ou menos linhas anteriores de terapia, excluindo análogos da somatostatina

2. Pacientes com TNEs funcionais podem se inscrever se:

   1. o paciente está em uma dose estável de análogos da somatostatina por ≥12 semanas e
   2. o paciente apresentou progressão da doença enquanto estava em dose estável de análogos da somatostatina
3. Os pacientes devem ter 1 ou mais lesões-alvo mensuráveis ​​por RECIST v1.1
4. Idade: 18 anos ou mais
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 ou Karnofsky Performance Status (KPS) ≥80

6. Função hepática adequada:

   1. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN) (a menos que devido à síndrome de Gilbert ou atribuível a metástases hepáticas, então ≤3 × LSN)
   2. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN se atribuível a metástases hepáticas)
7. Função renal adequada: depuração de creatinina ≥30 mL/min, depuração de creatinina Cockcroft-Gault = ((140-idade) × peso[kg]) / (72 × creatinina sérica [mL/min]) × 0,85, se mulher.

8. Parâmetros hematológicos adequados:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/L (suporte de fator de crescimento permitido)
   2. Contagem de plaquetas ≥100.000/mm^3 (100 × 10^9/L) (transfusão e/ou suporte de fator de crescimento permitido)
   3. Hemoglobina ≥8,0 g/dL (transfusão e/ou suporte de fator de crescimento permitido)
9. triglicérides séricos em jejum devem ser ≤300 mg/dL; o colesterol sérico em jejum deve ser menor ou igual a 350 mg/dL
10. Mínimo de 4 semanas desde qualquer cirurgia importante, conclusão da radiação e recuperação adequada das toxicidades agudas de qualquer terapia anterior, incluindo neuropatia, até Grau ≤1

11. Homem ou mulher não grávida e não amamentando:

    1. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção eficaz ou abstinência sem interrupção de 28 dias antes de iniciar a medicação do estudo durante 3 meses após a última dose da medicação do estudo e ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico (beta gonadotrofina coriônica humana [β-hCG]) na triagem e concordar com o teste de gravidez contínuo durante o estudo e após o tratamento com EOS. Uma segunda forma de controle de natalidade é necessária mesmo que ela tenha feito uma laqueadura.
    2. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em não doar esperma e devem praticar abstinência ou concordar em usar preservativo durante o contato sexual com uma mulher grávida ou uma mulher com potencial para engravidar durante a participação no estudo e durante 3 meses após a última dose da medicação do estudo. Uma segunda forma de controle de natalidade é necessária, mesmo que ele tenha se submetido a uma vasectomia bem-sucedida.
    3. A abstinência sexual é considerada um método contraceptivo altamente eficaz apenas se definida como abstenção de relações sexuais heterossexuais 28 dias antes do início da medicação do estudo ao longo de 3 meses após a última dose da medicação do estudo. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do estudo e ao estilo de vida preferido e usual do paciente.
12. O paciente ou seu(s) tutor(es) legal(is) compreende(m) e assina(m) o consentimento informado
13. Vontade e capacidade de cumprir visitas agendadas, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo

14. Pacientes com histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) são elegíveis se:

    1. Não houve nenhuma infecção oportunista definidora da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) nos 12 meses anteriores à inscrição.
    2. O paciente está recebendo um regime de terapia antirretroviral por ≥4 semanas e a carga viral do HIV é <400 cópias/mL antes da inscrição.
    3. O regime de terapia antirretroviral não inclui inibidores ou indutores fortes do citocromo (CYP)3A4

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com inibidores de mTOR incluindo nab-sirolimus

   Observação: Os pacientes que receberam terapias loco-regionais ou dirigidas ao fígado anteriormente (radiofrequência ou ablação por micro-ondas, quimioembolização transarterial, etc.) são elegíveis para participar do estudo.

2. Pacientes com TNEs funcionais que apresentam sintomas descontrolados atribuídos a hormônios e outras substâncias vasoativas secretadas pelo tumor
3. Pacientes com alterações inativadoras de TSC1 ou TSC2 (com base em tecido ou NGS líquido)
4. Infecção contínua grave (Grau ≥3) que requer tratamento anti-infeccioso parenteral ou oral, em andamento ou concluída ≤ 7 dias antes da inscrição

5. Pacientes com condições médicas ou psiquiátricas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar sua participação, incluindo:

   1. Metástases cerebrais conhecidas ou suspeitas
   2. Doença cardíaca grave definida como angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da NYHA, infarto do miocárdio ≤ 6 meses antes do primeiro tratamento do estudo, arritmia cardíaca grave não controlada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa.

   3. Doença pulmonar grave definida como uma capacidade de difusão do monóxido de carbono ≤50% do valor normal previsto e/ou uma saturação de O2 ≤88% em repouso em ar ambiente

      (Nota: A espirometria e os testes de função pulmonar não precisam ser realizados, a menos que clinicamente indicado.)

   4. Doenças médicas não malignas que não são controladas ou cujo controle pode ser prejudicado pelo tratamento com a terapia do estudo
   5. Uma história de malignidades diferentes daquela em tratamento, a menos que o paciente esteja livre de doença por mais de 5 anos a partir do diagnóstico. Cânceres de pele não melanoma controlados, carcinoma in situ do colo do útero, câncer de próstata incidental ressecado, certas malignidades hematológicas de baixo grau (por exemplo, leucemia linfocítica crônica, linfoma folicular etc.) discussão com o monitor médico.
   6. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg)
   7. Pacientes com história de doença pulmonar intersticial e/ou pneumonite ou hipertensão pulmonar
   8. Infecção ativa por Hepatite B e/ou Hepatite C e carga viral detectável apesar da terapia antiviral.
6. O uso concomitante de medicamentos com fortes interações CYP3A4 (indução ou inibição) deve ser descontinuado (inibidores fortes incluem cetoconazol, itraconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina; indutores fortes incluem rifampicina e rifabutina). Esses agentes devem ser descontinuados antes da primeira dose de nab-sirolimus.