Wieloośrodkowe, otwarte, jednoramienne badanie fazy 2 dotyczące stosowania nab-syrolimusu u pacjentów z dobrze zróżnicowanymi guzami neuroendokrynnymi (NET) przewodu pokarmowego, płuc lub trzustki, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami mTOR

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z funkcjonalnymi lub nieczynnymi, dobrze zróżnicowanymi, miejscowo zaawansowanymi nieoperacyjnymi lub przerzutowymi NET przewodu pokarmowego, płuc lub trzustki, którzy otrzymali wcześniej 2 lub mniej linii leczenia z wyłączeniem analogów somatostatyny

2. Pacjenci z funkcjonalnymi NET mogą zostać włączeni, jeśli:

   1. pacjent przyjmuje stabilną dawkę analogów somatostatyny od ≥12 tygodni oraz
   2. u pacjenta wystąpiła progresja choroby podczas przyjmowania stabilnej dawki analogów somatostatyny
3. Pacjenci muszą mieć 1 lub więcej mierzalnych zmian docelowych według RECIST v1.1
4. Wiek: 18 lat lub więcej
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 lub Stan sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥80

6. Odpowiednia czynność wątroby:

   1. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) (chyba że jest to spowodowane zespołem Gilberta lub przerzutami do wątroby, wówczas ≤3 × GGN)
   2. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤2,5 × GGN (≤5 × GGN, jeśli można je przypisać przerzutom do wątroby)
7. Właściwa czynność nerek: klirens kreatyniny ≥30 ml/min, klirens kreatyniny Cockcrofta-Gaulta = ((140-wiek) × masa ciała [kg]) / (72 × kreatynina w surowicy [ml/min]) × 0,85 u kobiet.

8. Odpowiednie parametry hematologiczne:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/L (dozwolone wsparcie czynnika wzrostu)
   2. Liczba płytek krwi ≥100 000/mm^3 (100 × 10^9/L) (dozwolona transfuzja i/lub wsparcie czynnika wzrostu)
   3. Hemoglobina ≥8,0 g/dl (dozwolona transfuzja i/lub wspomaganie czynnikiem wzrostu)
9. Poziom triglicerydów w surowicy na czczo musi wynosić ≤300 mg/dl; poziom cholesterolu w surowicy na czczo musi być mniejszy lub równy 350 mg/dl
10. Co najmniej 4 tygodnie od jakiejkolwiek poważnej operacji, zakończenia radioterapii i odpowiednie wyleczenie z ostrej toksyczności jakiejkolwiek wcześniejszej terapii, w tym neuropatii, do stopnia ≤1

11. Mężczyzna lub kobieta niebędąca w ciąży i niekarmiąca piersią:

    1. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji lub nieprzerwaną abstynencję od 28 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku przez 3 miesiące po ostatniej dawce badanego leku i mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (beta ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [β-hCG]) podczas badania przesiewowego i wyrazić zgodę na przeprowadzanie testów ciążowych w trakcie trwania badania i po leczeniu EOS. Wymagana jest druga forma kontroli urodzeń, nawet jeśli miała podwiązanie jajowodów.
    2. Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia i muszą praktykować abstynencję lub zgodzić się na użycie prezerwatywy podczas kontaktu seksualnego z kobietą w ciąży lub kobietą w wieku rozrodczym podczas udziału w badaniu i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Konieczna jest druga forma antykoncepcji, nawet jeśli przeszedł udaną wazektomię.
    3. Abstynencja seksualna jest uważana za wysoce skuteczną metodę antykoncepcji tylko wtedy, gdy jest zdefiniowana jako powstrzymywanie się od stosunków heteroseksualnych od 28 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku przez 3 miesiące po ostatniej dawce badanego leku. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki.
12. Pacjent lub jego opiekun prawny rozumieją i podpisują świadomą zgodę
13. Gotowość i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych

14. Pacjenci ze znaną historią zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) kwalifikują się, jeśli:

    1. W ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania nie wystąpił zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) definiujący zakażenie oportunistyczne.
    2. Pacjent otrzymywał schemat leczenia przeciwretrowirusowego przez ≥4 tygodnie, a miano wirusa HIV przed włączeniem wynosi <400 kopii/ml.
    3. Schemat terapii przeciwretrowirusowej nie obejmuje silnych inhibitorów lub induktorów cytochromu (CYP)3A4

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie inhibitorami mTOR, w tym nab-syrolimusem

   Uwaga: Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali terapie miejscowe lub ukierunkowane na wątrobę (ablacja falami radiowymi lub mikrofalami, chemoembolizacja przeztętnicza itp.).

2. Pacjenci z funkcjonalnymi NET, u których występują niekontrolowane objawy związane z hormonami i innymi substancjami wazoaktywnymi wydzielanymi przez guz
3. Pacjenci z inaktywującymi zmianami TSC1 lub TSC2 (na podstawie tkankowego lub płynnego NGS)
4. Ciężkie (stopień ≥3) utrzymujące się zakażenie wymagające pozajelitowego lub doustnego leczenia przeciwinfekcyjnego, trwające lub zakończone ≤7 dni przed włączeniem

5. Pacjenci cierpiący na jakiekolwiek poważne i/lub niekontrolowane schorzenia medyczne lub psychiatryczne lub inne schorzenia, które mogą mieć wpływ na ich udział, w tym:

   1. Znane lub podejrzewane przerzuty do mózgu
   2. Ciężka choroba serca zdefiniowana jako niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV NYHA, zawał mięśnia sercowego ≤6 miesięcy przed pierwszym leczeniem w ramach badania, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba serca.

   3. Ciężka choroba płuc zdefiniowana jako zdolność dyfuzyjna tlenku węgla wynosząca ≤50% normalnej przewidywanej wartości i/lub wysycenie O2 ≤88% w spoczynku w powietrzu pokojowym

      (Uwaga: wykonywanie spirometrii i badań czynnościowych płuc nie jest wymagane, chyba że istnieją wskazania kliniczne).

   4. Niezłośliwe choroby medyczne, które nie są kontrolowane lub których kontrola może być zagrożona przez leczenie badaną terapią
   5. Historia nowotworów innych niż leczona, chyba że pacjent jest wolny od choroby przez ponad 5 lat od rozpoznania. Kontrolowane raki skóry inne niż czerniak, rak in situ szyjki macicy, przypadkowy usunięty rak gruczołu krokowego, niektóre nowotwory hematologiczne o niskim stopniu złośliwości (np. przewlekła białaczka limfocytowa, chłoniak grudkowy itp.) dyskusja z monitorem medycznym.
   6. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg)
   7. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc i (lub) zapaleniem płuc w wywiadzie lub nadciśnieniem płucnym
   8. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub typu C oraz wykrywalne miano wirusa pomimo leczenia przeciwwirusowego.
6. Należy odstawić wymagane jednoczesne stosowanie leków silnie oddziałujących (indukujących lub hamujących) z CYP3A4 (silnymi inhibitorami są ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna; silnymi induktorami są ryfampicyna i ryfabutyna). Leki te należy odstawić przed podaniem pierwszej dawki nab-syrolimusu.