Positron-emissionstomografiundersøgelse af ændringer i [11C]AZ14132516-optagelse efter administration af AZD7798 til raske deltagere og patienter med Crohns sygdom

Inklusionskriterier:

SUNDE DELTAGERE:

1. I stand til at give underskrevet informeret samtykke som beskrevet i appendiks A, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i ICF og i denne protokol.
2. I stand til og villig til at deltage i alle planlagte evalueringer, overholde alle undersøgelsesrestriktioner og gennemføre alle nødvendige tests og procedurer.

3. Deltageren skal være ≥ 20 til 65 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.

   Type deltager og sygdomskarakteristika

4. Deltagere, der er åbenlyst raske som bestemt ved medicinsk evaluering, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorieparametre og hjerteovervågning før første administration af forsøgsprodukt.

   Vægt

5. Kropsvægt inden for 50,0 til 100,0 kg og kropsmasseindeks inden for området 18,0 til 30,0 kg/m2 (inklusive).

6. Præventionsbrug af mænd eller kvinder bør være i overensstemmelse med lokale regler vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske undersøgelser.

   (b) Mandlige deltagere:

   - Ikke-steriliserede mandlige deltagere, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge kondom med sæddræbende middel i undersøgelsesperioden og i mindst 7 dage efter sidste radioligand-administration og 4 måneder efter sidste dosis af AZD7798, alt efter hvad der er længst.

   - Det anbefales kraftigt, at kvindelige partnere til mandlige deltagere også bruger mindst én yderst effektiv præventionsmetode i hele denne periode.

   - Mandlige deltagere skal afstå fra at blive far til et barn eller donere sæd i undersøgelsesperioden og i mindst 7 dage efter sidste radioligandadministration og 4 måneder efter sidste dosis af AZD7798, alt efter hvad der er længst.

   (c) Kvindelige deltagere: (i) Kvinder i ikke-fertil alder er defineret som opfylder et af følgende kriterier ved screening:

   - Postmenopausal defineret som amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger og FSH-niveauer i det postmenopausale område.

   - Dokumentation af irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.

   (ii) WOCBP (dvs. ikke opfylder ovenstående kriterier) skal have en negativ graviditetstest ved screening og før PET-undersøgelse.

   (iii) Hvis WOCBP er seksuelt aktiv med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal WOCBP bruge mindst én yderst effektiv præventionsmetode i undersøgelsesperioden og i mindst 7 dage efter sidste radioligand-administration og 4 måneder efter sidste dosis af AZD7798, alt efter hvad der end måtte være er længere.

   (iv) Det anbefales kraftigt, at ikke-steriliserede mandlige partnere til WOCBP-deltagere bruger et mandligt kondom plus sæddræbende middel i løbet af undersøgelsesperioden.

   (v) WOCBP-deltagere må ikke amme og må ikke donere eller hente æg til eget brug i løbet af undersøgelsesperioden og i mindst 7 dage efter sidste radioligandadministration og 4 måneder efter sidste dosis af AZD7798, alt efter hvad der er længst (d) Meget effektiv præventionsmetoder (i) Metoder, der kan opnå en fejlrate på mindre end 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt, betragtes som yderst effektive præventionsmetoder. Sådanne metoder omfatter:

   • Kombineret (østrogen- og progesteronholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral, intravaginal eller transdermal)
   • Prævention med kun progesteron forbundet med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar eller implanterbar)
   • Intrauterin enhed eller hormonfrigørende system
   • Bilateral tubal okklusion
   • Vasektomiseret partner (kun acceptabelt, hvis partneren er deltagerens eneste seksuelle partner, og den vasektomerede partner har modtaget lægelig vurdering af kirurgisk succes)
   • Seksuel afholdenhed som defineret ved at afstå fra heteroseksuelt samleje i hele risikoperioden forbundet med undersøgelsesinterventionen. Det er kun acceptabelt, hvis den foretrukne og sædvanlige livsstil for deltageren.

   DELTAGERE MED CROHNS SYGDOM

1. Hvad angår sunde deltagere (IC#1) procedurer.
2. Deltageren skal være ≥ 20 til 65 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
3. Deltagere med bekræftet Crohns sygdom med involvering af tyndtarm pr. undersøgelse gastroenterolog (diagnosticeret via kombination af kliniske fund og mindst én af endoskopi og/eller histologi og/eller billeddiagnostik) med diagnose stillet mindst 3 måneder før screening.
4. Kropsvægt inden for 50,0 til 100,0 kg og kropsmasseindeks inden for området 18,0 til 30,0 kg/m2 (inklusive).
5. Hvad angår sunde deltagere (IC#6).

Ekskluderingskriterier:

SUNDE DELTAGERE:

1. Aktuel betydelig større eller ustabil luftvejssygdom, hjertesygdom, cerebrovaskulær sygdom, hæmatologisk sygdom, leversygdom, nyresygdom, mave-tarmsygdom eller anden større sygdom.

2. Kræfthistorie med følgende undtagelser

   (a) Solid malignitet med kurativ behandling afsluttet mindst 5 år før screening (b) Basalcellekarcinom eller lokaliseret pladecellekarcinom i huden eller in-situ carcinom i livmoderhalsen, forudsat at kurativ behandling var afsluttet mindst 12 måneder før til screening

3. Anamnese med svær allergi/overfølsomhed eller igangværende klinisk vigtig allergi/overfølsomhed, som vurderet af investigator, eller historie med overfølsomhed over for biologiske behandlinger.
4. Deltagere med ustabil hypertension (som vurderet af investigator) eller symptomatisk hypotension, historie med præsynkope eller synkope på grund af ortostatisk hypotension og/eller induceret af ændring af holdning (ortostatisk hypotension defineret som 25 mmHg fald i systolisk og/eller 15 mmHg) .
5. Væsentlige abnormiteter ved klinisk undersøgelse, herunder neurologisk og fysisk undersøgelse, vitale tegn og EKG.
6. Kemi-, hæmatologi- eller urinanalyseresultater, der kan interferere med undersøgelsen eller udgøre en sikkerhedsrisiko for deltageren.
7. Leukocyt-, lymfocyt- eller neutrofiltal under LLN. En fornyet test er tilladt under screening i tilfælde af mild leukopeni, der er klinisk mistænkt for at være forbigående.

8. Unormale vitale tegn efter 10 minutters liggende hvile som vurderet af investigator. Som en vejledning bør alle aflæsninger uden for følgende tages i betragtning i evalueringen:

   1. systolisk BP ≥ 150 mmHg
   2. diastolisk BP ≥ 90 mmHg
   3. hjertefrekvens ≤ 35 bpm eller ≥ 100 bpm. Inklusionen af ​​deltagere, der opfylder ovenstående kriterier, kan afgøres fra sag til sag af hovedforskeren.

9. Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG, der kan interferere med fortolkningen af ​​QTc-intervalændringer. Dette kan omfatte deltagere med et af følgende:

   (a) PR (PQ) interval forlængelse af klinisk betydning som vurderet af investigator (b) Intermitterende anden eller tredje grads AV-blok (AV blok II Mobitz type 1, Wenchebach, mens du sover eller i dyb hvile er ikke diskvalificerende) (c ) Ufuldstændig, fuld eller intermitterende bundtgrenblok (QRS ≤ 110 ms med normal QRS- og T-bølgemorfologi er acceptabel, hvis der ikke er tegn på venstre ventrikelhypertrofi) (d) Unormal T-bølgemorfologi (e) Forlænget QTcF ≥ 470 ms eller forkortet QTcF ≤ 340 ms eller en familiehistorie med langt QT-syndrom. Inklusionen af ​​deltagere, der opfylder ovenstående kriterier, kan afgøres fra sag til sag af den primære investigator.

10. Positiv hepatitis B, hepatitis C eller HIV-serologi som defineret ved:

    (a) HBsAg eller anti-HBc Ab-positivitet (b) Anti-HCV Ab-positivitet (c) Anti-HIV Ab-positivitet Før/Samtidig terapi

11. Deltagerne skal afholde sig fra at tage receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin (herunder vitaminer, rekreative lægemidler og kosttilskud eller urtetilskud) inden for 7 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før start af undersøgelsesintervention, indtil opfølgningsbesøget er afsluttet. medmindre, efter investigator og sponsor, medicinen ikke vil forstyrre undersøgelsen.
12. Aktuelt stofmisbrug eller afhængighed eller positiv screening for stofmisbrug ved screeningsbesøg.
13. Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet).
14. Lider af klaustrofobi, der begrænser muligheden for at gennemgå scanningsproceduren.
15. Positiv SARS-CoV-2 hurtig antigentest ved screening.
16. Enhver anden grund, der ifølge undersøgelsens PI's mening forbyder inddragelse af deltagerne i undersøgelsen.
17. Efterforskerens vurdering af, at deltageren ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at deltageren overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
18. Levende eller svækket vaccine inden for 4 uger efter screening og indtil slutningen af ​​opfølgningsperioden og indtil 12 uger efter afslutningen af ​​opfølgningsperioden (1 år for BCG-vaccination).
19. En aktiv infektion eller historie med alvorlig infektion inden for de foregående 28 dage.
20. Brug af antibiotika inden for 28 dage før den første administration af IMP, medmindre, efter investigatorens opfattelse, medicinen ikke vil forstyrre undersøgelsen.
21. Anamnese med symptomatisk herpes simplex (eksklusive forkølelsessår) eller herpes zoster-infektion inden for 3 måneder før screening.
22. Positiv eller ubestemt tuberkulose (TB) QuantiFERON-test.
23. Har modtaget en anden ny kemisk enhed (defineret som en forbindelse, der ikke er godkendt til markedsføring) inden for 30 dage/5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, efter den første administration af IMP i denne undersøgelse. Udelukkelsesperioden begynder 30 dage/5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, efter den sidste dosis.
24. Deltagelse i en PET-billeddannelsesundersøgelse inden for sidste år.

DELTAGERE MED CROHNS SYGDOM

1. Nuværende diagnose af ulcerøs colitis, ubestemt colitis, inflammatorisk tarmsygdom uklassificeret, infektiøs colitis eller iskæmisk colitis.
2. Anamnese med CMV colitis inden for 12 måneder før screening.
3. Komplikationer af Crohns sygdom, herunder korttarmssyndrom, forsnævringer/stenoser med symptomatisk obstruktion eller præstenotisk udvidelse eller andre tilstande, hvor operation kan forventes i løbet af undersøgelsesperioden.
4. Planlagt tarm- eller perianal kirurgi for Crohns sygdom inden afslutningen af ​​undersøgelsens opfølgningsbesøg.
5. Nylig tarmresektionsoperation inden for 6 måneder efter screening.
6. Deltagere med udrænet fistel eller byld, herunder aktiv perianal sygdom.
7. Positiv C. difficile toksintest under screening.
8. Aktuel betydelig større eller ustabil luftvejssygdom, hjertesygdom, cerebrovaskulær sygdom, hæmatologisk sygdom, leversygdom, nyresygdom, mave-tarmsygdom eller andre større sygdomme end aktiv Crohns sygdom.
9. Anamnese med cancer med følgende undtagelser (a) Solid malignitet med kurativ behandling afsluttet mindst 5 år før screening (b) Basalcellekarcinom eller lokaliseret pladecellecarcinom i huden eller in-situ carcinom i livmoderhalsen, forudsat at kurativ behandling blev afsluttet mindst 12 måneder før screeningen
10. Anamnese med svær allergi/overfølsomhed eller igangværende klinisk vigtig allergi/overfølsomhed, som vurderet af investigator, eller historie med overfølsomhed over for biologiske behandlinger.
11. Deltagere med ustabil hypertension (som vurderet af investigator) eller symptomatisk hypotension, historie med præsynkope eller synkope på grund af ortostatisk hypotension og/eller induceret af ændring af holdning (ortostatisk hypotension defineret som 25 mmHg fald i systolisk og/eller 15 mmHg) .
12. Væsentlige abnormiteter ved klinisk undersøgelse, herunder neurologisk og fysisk undersøgelse, vitale tegn og EKG andre end tegn på Crohns sygdom.
13. Kemi-, hæmatologi- eller urinanalyseresultater, der kan interferere med undersøgelsen eller udgøre en sikkerhedsrisiko for deltageren.

14. Unormale vitale tegn efter 10 minutters liggende hvile som vurderet af investigator. Som en vejledning bør alle aflæsninger uden for følgende tages i betragtning i evalueringen:

    (a) systolisk blodtryk (BP) ≥ 150 mmHg (b) diastolisk BP ≥ 90 mmHg (c) hjertefrekvens ≤ 35 bpm eller ≥100 bpm. Inklusionen af ​​deltagere, der opfylder ovenstående kriterier, kan besluttes fra sag til sag af hovedefterforskeren.

15. Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG, der kan interferere med fortolkningen af ​​QTc-intervalændringer. Dette kan omfatte deltagere med et af følgende:

    1. PR (PQ) interval forlængelse af klinisk betydning som vurderet af investigator
    2. Intermitterende anden eller tredje grads AV-blok (AV-blok II Mobitz type 1, Wenchebach, mens du sover eller i dyb hvile er ikke diskvalificerende)
    3. Ufuldstændig, fuld eller intermitterende bundtgrenblok (QRS ≤ 110 ms med normal QRS- og T-bølgemorfologi er acceptabel, hvis der ikke er tegn på venstre ventrikulær hypertrofi)
    4. Unormal T-bølgemorfologi
    5. Forlænget QTcF ≥ 470 ms eller forkortet QTcF ≤ 340 ms eller en familiehistorie med langt QT-syndrom.

    Inkluderingen af ​​deltagere, der opfylder ovenstående kriterier, kan besluttes fra sag til sag af hovedefterforskeren.

16. Positiv hepatitis B, hepatitis C eller HIV-serologi som defineret ved:

    1. HBsAg eller anti-HBc Ab positivitet
    2. Anti-HCV Ab-positivitet og HCV RNA-positivitet
    3. Anti-HIV Ab positivitet forudgående/samtidig terapi
17. Behandling med et biologisk anti-TNF-lægemiddel inden for 8 uger efter første dosis og i hele undersøgelsesperioden, medmindre der udføres terapeutisk lægemiddelmonitorering og lægemiddelkoncentrationer ikke kan påvises.
18. Behandling med ethvert biologisk lægemiddel, bortset fra en anti-TNF (inklusive vedolizumab og ustekinumab) inden for 12 uger før første dosis og i hele undersøgelsesperioden, medmindre terapeutisk lægemiddelmonitorering udføres, og lægemiddelkoncentrationer er upåviselige.
19. Behandling med rituximab inden for 12 måneder før første dosis og i hele undersøgelsesperioden.
20. Behandling med Sphingosine-1-phosphat-receptormodulatorer inden for 12 uger før første dosis og i hele undersøgelsesperioden.
21. Behandling med Janus Kinase-hæmmere inden for 2 uger før første dosis og i hele undersøgelsesperioden
22. Behandling med aferese (f.eks. Adacolumn, Cellsorba) inden for 2 uger før første dosis og i hele undersøgelsesperioden.
23. Behandling med kortikosteroider i en samlet daglig dosis på mere end 20 mg prednison eller tilsvarende.
24. Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet).
25. Lider af klaustrofobi, der begrænser muligheden for at gennemgå scanningsproceduren.
26. Positiv SARS-CoV-2 hurtig antigentest ved screening.
27. Enhver anden grund, der ifølge undersøgelsens PI's mening forbyder inddragelse af deltagerne i undersøgelsen.
28. Efterforskerens vurdering af, at deltageren ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at deltageren overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
29. Levende eller svækket vaccine inden for 4 uger efter screening og indtil 12 uger efter afslutningen af ​​opfølgningsperioden (1 år for Bacillus Calmette-Guerin-vaccination).
30. En aktiv infektion eller historie med alvorlig infektion inden for de foregående 28 dage.
31. Anamnese med symptomatisk herpes simplex (eksklusive forkølelsessår) eller herpes zoster-infektion inden for 3 måneder før screening.
32. Positiv eller ubestemt TB QuantiFERON-test udført inden for 1 år efter screening (uden kendt intervaleksponering for TB) eller under screeningsperioden, medmindre bevis for fuldførelse af fuld behandlingsforløb for latent TB uden kliniske symptomer eller tegn, der indikerer reaktivering.
33. Røntgen af ​​thorax med tegn på malignitet eller latent eller aktiv TB-infektion udført inden for 1 år efter screening (uden kendt intervaleksponering for TB) eller under screeningsperioden.
34. Har modtaget en anden ny kemisk enhed (defineret som en forbindelse, der ikke er godkendt til markedsføring) inden for 30 dage/5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, efter den første administration af IMP i denne undersøgelse. Udelukkelsesperioden begynder 30 dage/5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, efter den sidste dosis.