Estudo de tomografia por emissão de pósitrons de mudanças na captação de [11C] AZ14132516 após administração de AZD7798 a participantes saudáveis ​​e pacientes com doença de Crohn

Critério de inclusão:

PARTICIPANTES SAUDÁVEIS:

1. Capaz de dar consentimento informado assinado conforme descrito no Apêndice A, que inclui conformidade com os requisitos e restrições listados na CIF e neste protocolo.
2. Capaz e disposto a participar de todas as avaliações programadas, cumprir todas as restrições do estudo e concluir todos os testes e procedimentos exigidos.

3. O participante deve ter ≥ 20 a 65 anos de idade inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.

   Tipo de participante e características da doença

4. Participantes que são manifestamente saudáveis, conforme determinado pela avaliação médica, incluindo histórico médico, exame físico, parâmetros laboratoriais e monitoramento cardíaco antes da primeira administração do produto sob investigação.

   Peso

5. Peso corporal entre 50,0 e 100,0 kg e índice de massa corporal entre 18,0 e 30,0 kg/m2 (inclusive).

6. O uso de contraceptivos por homens ou mulheres deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos contraceptivos para aqueles que participam de estudos clínicos.

   (b) Participantes do sexo masculino:

   - Participantes do sexo masculino não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem usar preservativo com espermicida durante o período do estudo e por pelo menos 7 dias após a última administração de radioligante e 4 meses após a última dose de AZD7798, o que for mais longo.

   - É fortemente recomendado que as parceiras dos participantes do sexo masculino também usem pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz durante este período.

   - Os participantes do sexo masculino devem abster-se de ter filhos ou doar esperma durante o período do estudo e por pelo menos 7 dias após a última administração de radioligante e 4 meses após a última dose de AZD7798, o que for mais longo.

   (c) Participantes do sexo feminino: (i) Mulheres sem potencial para engravidar são definidas como atendendo a um dos seguintes critérios na triagem:

   - Pós-menopausa definida como amenorreia por pelo menos 12 meses após a cessação de todos os tratamentos hormonais exógenos e níveis de FSH na faixa pós-menopausa.

   - Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.

   (ii) O WOCBP (ou seja, que não atenda aos critérios acima) deve ter um teste de gravidez negativo na triagem e antes do exame PET.

   (iii) Se for sexualmente ativo com um parceiro masculino não esterilizado, o WOCBP deve usar pelo menos um método anticoncepcional altamente eficaz durante o período do estudo e por pelo menos 7 dias após a última administração de radioligante e 4 meses após a última dose de AZD7798, o que for É mais longo.

   (iv) É fortemente recomendado que os parceiros masculinos não esterilizados dos participantes do WOCBP usem preservativo masculino mais espermicida durante o período do estudo.

   (v) Os participantes do WOCBP não devem amamentar e não devem doar ou recuperar óvulos para uso próprio durante o período do estudo e por pelo menos 7 dias após a última administração de radioligante e 4 meses após a última dose de AZD7798, o que for mais longo (d) Altamente eficaz métodos de controle de natalidade (i) Os métodos que podem atingir uma taxa de falha inferior a 1% ao ano, quando usados ​​de forma consistente e correta, são considerados métodos de controle de natalidade altamente eficazes. Esses métodos incluem:

   • Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progesterona) associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal ou transdérmica)
   • Contracepção apenas com progesterona associada à inibição da ovulação (oral, injetável ou implantável)
   • Dispositivo intrauterino ou sistema de liberação de hormônio
   • Oclusão tubária bilateral
   • Parceiro vasectomizado (aceitável apenas se o parceiro for o único parceiro sexual do participante e o parceiro vasectomizado tiver recebido avaliação médica de sucesso cirúrgico)
   • Abstinência sexual definida pela abstenção de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado à intervenção do estudo. Só é aceitável se for do estilo de vida preferido e habitual do participante.

   PARTICIPANTES COM DOENÇA DE CROHN

1. Quanto aos procedimentos dos Participantes Saudáveis ​​(IC#1).
2. O participante deve ter ≥ 20 a 65 anos de idade inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
3. Participantes com doença de Crohn confirmada com envolvimento do intestino delgado por gastroenterologista do estudo (diagnosticado por meio de combinação de achados clínicos e pelo menos um de endoscopia e/ou histologia e/ou imagem) com diagnóstico feito pelo menos 3 meses antes da triagem.
4. Peso corporal entre 50,0 e 100,0 kg e índice de massa corporal entre 18,0 e 30,0 kg/m2 (inclusive).
5. Quanto aos Participantes Saudáveis ​​(IC#6).

Critério de exclusão:

PARTICIPANTES SAUDÁVEIS:

1. Doença respiratória importante ou instável atual significativa, doença cardíaca, doença cerebrovascular, doença hematológica, doença hepática, doença renal, doença gastrointestinal ou outra doença grave.

2. História de câncer com as seguintes exceções

   (a) Malignidade sólida com terapia curativa concluída pelo menos 5 anos antes da triagem (b) Carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular localizado da pele ou carcinoma in situ do colo do útero, desde que a terapia curativa tenha sido concluída pelo menos 12 meses antes para triagem

3. História de alergia/hipersensibilidade grave ou alergia/hipersensibilidade clinicamente importante em curso, conforme julgado pelo investigador, ou história de hipersensibilidade a terapias biológicas.
4. Participantes com hipertensão instável (conforme julgado pelo investigador) ou hipotensão sintomática, história de pré-síncope ou síncope devido a hipotensão ortostática e/ou induzida por mudança de postura (hipotensão ortostática definida como diminuição de 25 mmHg na pressão sistólica e/ou 15 mmHg) .
5. Anormalidades significativas no exame clínico, incluindo exame físico e neurológico, sinais vitais e ECG.
6. Resultados de análises químicas, hematológicas ou de urina que possam interferir no estudo ou apresentar um risco de segurança para o participante.
7. Contagens de leucócitos, linfócitos ou neutrófilos abaixo do LIN. Um novo teste é permitido durante a triagem em casos de leucopenia leve com suspeita clínica de ser transitória.

8. Sinais vitais anormais, após 10 minutos de repouso supino, conforme julgamento do investigador. A título de orientação, quaisquer leituras fora do seguinte devem ser consideradas na avaliação:

   1. PA sistólica ≥ 150 mmHg
   2. PA diastólica ≥ 90 mmHg
   3. frequência cardíaca ≤ 35 bpm ou ≥ 100 bpm A inclusão de participantes que atendam aos critérios acima pode ser decidida caso a caso pelo Investigador Principal.

9. Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso que possam interferir na interpretação das alterações do intervalo QTc. Isso pode incluir participantes com qualquer um dos seguintes:

   (a) Prolongamento do intervalo PR (PQ) de significância clínica conforme julgado pelo investigador (b) Bloqueio AV intermitente de segundo ou terceiro grau (bloqueio AV II Mobitz tipo 1, Wenchebach, durante o sono ou em repouso profundo não é desqualificante) (c ) Bloqueio de ramo incompleto, completo ou intermitente (QRS ≤ 110 ms com QRS normal e morfologia da onda T é aceitável se não houver evidência de hipertrofia ventricular esquerda) (d) Morfologia anormal da onda T (e) QTcF prolongado ≥ 470 ms ou QTcF encurtado ≤ 340 ms ou história familiar de síndrome do QT longo A inclusão de participantes que atendam aos critérios acima pode ser decidida caso a caso pelo Investigador Principal.

10. Sorologia positiva para hepatite B, hepatite C ou HIV, conforme definido por:

    (a) Positividade para HBsAg ou Ab anti-HBc (b) Positividade para Ab anti-HCV (c) Positividade para Ab anti-HIV Terapia prévia/concomitante

11. Os participantes devem se abster de tomar medicamentos prescritos ou não prescritos (incluindo vitaminas, drogas recreativas e suplementos dietéticos ou fitoterápicos) dentro de 7 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes do início da intervenção do estudo até a conclusão da visita de acompanhamento, a menos que, na opinião do investigador e do patrocinador, o medicamento não interfira no estudo.
12. Abuso ou dependência atual de drogas ou exame positivo para drogas de abuso na consulta de triagem.
13. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto ao pessoal da AstraZeneca quanto ao pessoal do local do estudo).
14. Sofre de claustrofobia que limita a capacidade de realizar o procedimento de digitalização.
15. Teste rápido de antígeno SARS-CoV-2 positivo na triagem.
16. Qualquer outro motivo que, na opinião do PI do estudo, proíba a inclusão dos participantes no estudo.
17. Julgamento do investigador de que o participante não deve participar do estudo se for improvável que o participante cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
18. Vacina viva ou atenuada dentro de 4 semanas após a triagem e até o final do período de acompanhamento e até 12 semanas após o final do período de acompanhamento (1 ano para vacinação BCG).
19. Uma infecção ativa ou história de infecção grave nos últimos 28 dias.
20. Uso de antibióticos nos 28 dias anteriores à primeira administração de ME, a menos que, na opinião do investigador, a medicação não interfira no estudo.
21. História de herpes simples sintomático (excluindo herpes labial) ou infecção por herpes zoster nos 3 meses anteriores à triagem.
22. Teste QuantiFERON para tuberculose (TB) positivo ou indeterminado.
23. Recebeu outra nova entidade química (definida como um composto que não foi aprovado para comercialização) dentro de 30 dias/5 meias-vidas, o que for mais longo, da primeira administração de ME neste estudo. O período de exclusão começa 30 dias/5 meias-vidas, o que for mais longo, após a dose final.
24. Participação em um estudo de pesquisa de imagens PET no ano passado.

PARTICIPANTES COM DOENÇA DE CROHN

1. Diagnóstico atual de colite ulcerativa, colite indeterminada, doença inflamatória intestinal não classificada, colite infecciosa ou colite isquêmica.
2. História de colite por CMV nos 12 meses anteriores à triagem.
3. Complicações da doença de Crohn, incluindo síndrome do intestino curto, estenoses/estenoses com obstrução sintomática ou dilatação pré-estenótica, ou outras condições onde a cirurgia pode ser prevista durante o período do estudo.
4. Cirurgia intestinal ou perianal planejada para doença de Crohn antes do final da visita de acompanhamento do estudo.
5. Cirurgia recente de ressecção intestinal dentro de 6 meses após a triagem.
6. Participantes com fístula ou abscesso não drenado, incluindo doença perianal ativa.
7. Teste positivo para toxina C. difficile durante a triagem.
8. Doença respiratória grave ou instável atual significativa, doença cardíaca, doença cerebrovascular, doença hematológica, doença hepática, doença renal, doença gastrointestinal ou outras doenças importantes que não sejam a doença de Crohn ativa.
9. História de câncer com as seguintes exceções (a) Malignidade sólida com terapia curativa concluída pelo menos 5 anos antes da triagem (b) Carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular localizado da pele ou carcinoma in situ do colo do útero, desde que a terapia curativa foi concluído pelo menos 12 meses antes da triagem
10. História de alergia/hipersensibilidade grave ou alergia/hipersensibilidade clinicamente importante em curso, conforme julgado pelo investigador, ou história de hipersensibilidade a terapias biológicas.
11. Participantes com hipertensão instável (conforme julgado pelo investigador) ou hipotensão sintomática, história de pré-síncope ou síncope devido a hipotensão ortostática e/ou induzida por mudança de postura (hipotensão ortostática definida como diminuição de 25 mmHg na pressão sistólica e/ou 15 mmHg) .
12. Anormalidades significativas no exame clínico, incluindo exame físico e neurológico, sinais vitais e ECG, exceto sinais de doença de Crohn.
13. Resultados de análises químicas, hematológicas ou de urina que possam interferir no estudo ou apresentar um risco de segurança para o participante.

14. Sinais vitais anormais, após 10 minutos de repouso supino, conforme julgamento do investigador. A título de orientação, quaisquer leituras fora do seguinte devem ser consideradas na avaliação:

    (a) pressão arterial (PA) sistólica ≥ 150 mmHg (b) PA diastólica ≥ 90 mmHg (c) frequência cardíaca ≤ 35 bpm ou ≥100 bpm A inclusão de participantes que atendam aos critérios acima pode ser decidida caso a caso pelo investigador principal.

15. Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso que possam interferir na interpretação das alterações do intervalo QTc. Isso pode incluir participantes com qualquer um dos seguintes:

    1. Prolongamento do intervalo PR (PQ) de significância clínica conforme julgado pelo Investigador
    2. Bloqueio AV intermitente de segundo ou terceiro grau (bloqueio AV II Mobitz tipo 1, Wenchebach, durante o sono ou repouso profundo não é desqualificante)
    3. Bloqueio de ramo incompleto, completo ou intermitente (QRS ≤ 110 ms com QRS normal e morfologia da onda T é aceitável se não houver evidência de hipertrofia ventricular esquerda)
    4. Morfologia anormal da onda T
    5. QTcF prolongado ≥ 470 ms ou QTcF encurtado ≤ 340 ms ou história familiar de síndrome do QT longo.

    A inclusão de participantes que atendam aos critérios acima poderá ser decidida caso a caso pelo Investigador Principal.

16. Sorologia positiva para hepatite B, hepatite C ou HIV, conforme definido por:

    1. Positividade para HBsAg ou anti-HBc Ab
    2. Positividade para anticorpos anti-HCV e positividade para RNA do HCV
    3. Positividade para anticorpos anti-HIV Terapia prévia/concomitante
17. Tratamento com um medicamento biológico anti-TNF dentro de 8 semanas após a primeira dose e durante todo o período do estudo, a menos que o monitoramento terapêutico do medicamento seja realizado e as concentrações do medicamento sejam indetectáveis.
18. Tratamento com qualquer produto biológico, exceto anti-TNF (incluindo vedolizumabe e ustekinumabe) nas 12 semanas anteriores à primeira dose e durante todo o período do estudo, a menos que o monitoramento terapêutico do medicamento seja realizado e as concentrações do medicamento sejam indetectáveis.
19. Tratamento com rituximabe nos 12 meses anteriores à primeira dose e durante todo o período do estudo.
20. Tratamento com moduladores do receptor de esfingosina-1-fosfato nas 12 semanas anteriores à primeira dose e durante todo o período do estudo.
21. Tratamento com inibidores da Janus Kinase nas 2 semanas anteriores à primeira dose e durante todo o período do estudo
22. Tratamento com aférese (por exemplo, Adacolumn, Cellsorba) nas 2 semanas anteriores à primeira dose e durante todo o período do estudo.
23. Tratamento com corticosteroides em dose diária total superior a 20 mg de prednisona ou equivalente.
24. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto ao pessoal da AstraZeneca quanto ao pessoal do local do estudo).
25. Sofre de claustrofobia que limita a capacidade de realizar o procedimento de digitalização.
26. Teste rápido de antígeno SARS-CoV-2 positivo na triagem.
27. Qualquer outro motivo que, na opinião do PI do estudo, proíba a inclusão dos participantes no estudo.
28. Julgamento do investigador de que o participante não deve participar do estudo se for improvável que o participante cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
29. Vacina viva ou atenuada dentro de 4 semanas após a triagem e até 12 semanas após o final do período de acompanhamento (1 ano para vacinação com Bacillus Calmette-Guerin).
30. Uma infecção ativa ou história de infecção grave nos últimos 28 dias.
31. História de herpes simples sintomático (excluindo herpes labial) ou infecção por herpes zoster nos 3 meses anteriores à triagem.
32. Teste QuantiFERON para TB positivo ou indeterminado realizado dentro de 1 ano após a triagem (sem intervalo conhecido de exposição à TB) ou durante o período de triagem, a menos que haja evidência de conclusão do tratamento completo para TB latente sem sintomas clínicos ou sinais indicativos de reativação.
33. Radiografia de tórax com sinais de malignidade ou infecção latente ou ativa por TB realizada dentro de 1 ano após a triagem (sem intervalo conhecido de exposição à TB) ou durante o período de triagem.
34. Recebeu outra nova entidade química (definida como um composto que não foi aprovado para comercialização) dentro de 30 dias/5 meias-vidas, o que for mais longo, da primeira administração de ME neste estudo. O período de exclusão começa 30 dias/5 meias-vidas, o que for mais longo, após a dose final.