Positronemissietomografie Onderzoek naar veranderingen in de opname van [11C]AZ14132516 na toediening van AZD7798 aan gezonde deelnemers en patiënten met de ziekte van Crohn

Inclusiecriteria:

GEZONDE DEELNEMERS:

1. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven zoals beschreven in bijlage A, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in de ICF en in dit protocol.
2. In staat en bereid om deel te nemen aan alle geplande evaluaties, zich te houden aan alle studiebeperkingen en alle vereiste tests en procedures te voltooien.

3. De deelnemer moet ≥ 20 tot en met 65 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.

   Type deelnemer en ziektekenmerken

4. Deelnemers die openlijk gezond zijn zoals bepaald door medische evaluatie, inclusief medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumparameters en hartmonitoring vóór de eerste toediening van het onderzoeksproduct.

   Gewicht

5. Lichaamsgewicht binnen 50,0 tot 100,0 kg en body mass index binnen het bereik van 18,0 tot 30,0 kg/m2 (inclusief).

6. Het gebruik van anticonceptiemiddelen door mannen of vrouwen moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot de anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken.

   (b) Mannelijke deelnemers:

   - Niet-gesteriliseerde mannelijke deelnemers die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een condoom met zaaddodend middel gebruiken tijdens de onderzoeksperiode en gedurende ten minste 7 dagen na de laatste toediening van radioligand en 4 maanden na de laatste dosis AZD7798, afhankelijk van welke van de twee langer is.

   - Het wordt sterk aanbevolen dat vrouwelijke partners van mannelijke deelnemers gedurende deze periode ook minstens één zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken.

   - Mannelijke deelnemers moeten zich onthouden van het verwekken van een kind of het doneren van sperma tijdens de onderzoeksperiode en gedurende ten minste 7 dagen na de laatste toediening van radioligand en 4 maanden na de laatste dosis AZD7798, afhankelijk van welke van de twee langer is.

   (c) Vrouwelijke deelnemers: (i) Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, worden bij de screening gedefinieerd als vrouwen die aan een van de volgende criteria voldoen:

   - Postmenopauzaal gedefinieerd als amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen en FSH-waarden in het postmenopauzale bereik.

   - Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar niet afbinden van de eileiders.

   (ii) WOCBP (dwz niet voldoen aan bovenstaande criteria) moet een negatieve zwangerschapstest ondergaan bij screening en vóór PET-onderzoek.

   (iii) Indien seksueel actief met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moet WOCBP ten minste één zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken tijdens de onderzoeksperiode en gedurende ten minste 7 dagen na de laatste radioligandtoediening en 4 maanden na de laatste dosis AZD7798, afhankelijk van welke van beide is langer.

   (iv) Het wordt sterk aanbevolen dat niet-gesteriliseerde mannelijke partners van WOCBP-deelnemers tijdens de onderzoeksperiode een mannelijk condoom plus zaaddodend middel gebruiken.

   (v) WOCBP-deelnemers mogen geen borstvoeding geven en mogen geen eicellen doneren of ophalen voor eigen gebruik tijdens de onderzoeksperiode en gedurende ten minste 7 dagen na de laatste radioligandtoediening en 4 maanden na de laatste dosis AZD7798, afhankelijk van welke van de twee het langst is (d) Zeer effectief methoden voor anticonceptie (i) Methoden die bij consistent en correct gebruik een mislukkingspercentage van minder dan 1% per jaar kunnen opleveren, worden beschouwd als zeer effectieve anticonceptiemethoden. Dergelijke methoden omvatten:

   • Gecombineerde (oestrogeen- en progesteronbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, intravaginaal of transdermaal)
   • Anticonceptie met alleen progesteron geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar of implanteerbaar)
   • Intra-uterien apparaat of hormoonafgiftesysteem
   • Bilaterale occlusie van de tuba
   • Partner die een vasectomie heeft ondergaan (alleen acceptabel als de partner de enige seksuele partner van de deelnemer is en de partner die een vasectomie heeft ondergaan een medische beoordeling heeft gekregen van het succes van de operatie)
   • Seksuele onthouding zoals gedefinieerd door het zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap gedurende de gehele risicoperiode die met de onderzoeksinterventie gepaard gaat. Het is alleen acceptabel als het aansluit bij de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer.

   DEELNEMERS MET DE ZIEKTE VAN CROHN

1. Wat betreft de procedures voor gezonde deelnemers (IC#1).
2. De deelnemer moet ≥ 20 tot en met 65 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
3. Deelnemers met bevestigde ziekte van Crohn met betrokkenheid van de dunne darm per gastro-enteroloog van het onderzoek (gediagnosticeerd via een combinatie van klinische bevindingen en ten minste één endoscopie en/of histologie en/of beeldvorming) met een diagnose die minimaal 3 maanden voorafgaand aan de screening is gesteld.
4. Lichaamsgewicht binnen 50,0 tot 100,0 kg en body mass index binnen het bereik van 18,0 tot 30,0 kg/m2 (inclusief).
5. Wat betreft gezonde deelnemers (IC#6).

Uitsluitingscriteria:

GEZONDE DEELNEMERS:

1. Huidige significante ernstige of instabiele ademhalingsziekte, hartziekte, cerebrovasculaire ziekte, hematologische ziekte, leverziekte, nierziekte, gastro-intestinale ziekte of andere ernstige ziekte.

2. Geschiedenis van kanker met de volgende uitzonderingen

   (a) Solide maligniteit met curatieve therapie voltooid ten minste 5 jaar voorafgaand aan de screening (b) Basaalcelcarcinoom of gelokaliseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid of in-situ carcinoom van de baarmoederhals, op voorwaarde dat de curatieve therapie ten minste 12 maanden voorafgaand aan de screening is voltooid aan screening

3. Voorgeschiedenis van ernstige allergie/overgevoeligheid of aanhoudende klinisch belangrijke allergie/overgevoeligheid, zoals beoordeeld door de onderzoeker, of voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor biologische therapieën.
4. Deelnemers met instabiele hypertensie (zoals beoordeeld door de onderzoeker) of symptomatische hypotensie, een voorgeschiedenis van pre-syncope of syncope als gevolg van orthostatische hypotensie en/of geïnduceerd door verandering van houding (orthostatische hypotensie gedefinieerd als een afname van 25 mmHg in de systolische en/of 15 mmHg) .
5. Significante afwijkingen bij klinisch onderzoek, inclusief neurologisch en lichamelijk onderzoek, vitale functies en ECG.
6. Chemische, hematologische of urineanalyseresultaten die het onderzoek kunnen verstoren of een veiligheidsrisico voor de deelnemer kunnen opleveren.
7. Aantal leukocyten, lymfocyten of neutrofielen onder de LLN. Tijdens de screening is een hertest toegestaan ​​in gevallen van milde leukopenie waarvan klinisch wordt vermoed dat deze van voorbijgaande aard is.

8. Abnormale vitale functies, na 10 minuten rust in rugligging, zoals beoordeeld door de onderzoeker. Als leidraad moeten bij de evaluatie rekening worden gehouden met alle andere waarden dan de volgende:

   1. systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg
   2. diastolische bloeddruk ≥ 90 mmHg
   3. hartslag ≤ 35 bpm of ≥ 100 bpm De opname van deelnemers die aan de bovenstaande criteria voldoen, kan van geval tot geval worden besloten door de hoofdonderzoeker.

9. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG die de interpretatie van veranderingen in het QTc-interval kunnen verstoren. Dit kunnen deelnemers zijn met een van de volgende kenmerken:

   (a) PR (PQ)-intervalverlenging van klinische betekenis, zoals beoordeeld door de onderzoeker (b) Intermitterend tweede- of derdegraads AV-blok (AV-blok II Mobitz type 1, Wenchebach, tijdens slaap of in diepe rust is niet diskwalificerend) (c ) Onvolledig, volledig of intermitterend bundeltakblok (QRS ≤ 110 ms met normale QRS en T-golfmorfologie is acceptabel als er geen bewijs is van linkerventrikelhypertrofie) (d) Abnormale T-golfmorfologie (e) Verlengde QTcF ≥ 470 ms of verkorte QTcF ≤ 340 ms of een familiegeschiedenis van lang QT-syndroom De opname van deelnemers die aan de bovenstaande criteria voldoen, kan van geval tot geval worden besloten door de hoofdonderzoeker.

10. Positieve hepatitis B-, hepatitis C- of HIV-serologie zoals gedefinieerd door:

    (a) HBsAg- of anti-HBc Ab-positiviteit (b) Anti-HCV Ab-positiviteit (c) Anti-HIV Ab-positiviteit Voorafgaande/gelijktijdige therapie

11. Deelnemers moeten zich onthouden van het nemen van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicijnen (waaronder vitamines, recreatieve medicijnen en voedings- of kruidensupplementen) binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden (welke langer is) vóór aanvang van de studieinterventie tot voltooiing van het vervolgbezoek. tenzij, naar de mening van de onderzoeker en sponsor, de medicatie het onderzoek niet zal verstoren.
12. Huidig ​​drugsmisbruik of -verslaving of positieve screening op drugsmisbruik tijdens screeningbezoek.
13. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt zowel voor het personeel van AstraZeneca als/of voor het personeel op de onderzoekslocatie).
14. Lijdt aan claustrofobie waardoor de scanprocedure niet kan worden uitgevoerd.
15. Positieve SARS-CoV-2 snelle antigeentest bij screening.
16. Elke andere reden die, naar de mening van PI, de opname van de deelnemers aan het onderzoek verbiedt.
17. Oordeel van de onderzoeker dat de deelnemer niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de deelnemer aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten zal voldoen.
18. Levend of verzwakt vaccin binnen 4 weken na screening en tot het einde van de follow-upperiode en tot 12 weken na het einde van de follow-upperiode (1 jaar voor BCG-vaccinatie).
19. Een actieve infectie of een voorgeschiedenis van ernstige infectie in de voorafgaande 28 dagen.
20. Gebruik van antibiotica binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van IMP, tenzij de medicatie naar het oordeel van de onderzoeker het onderzoek niet zal verstoren.
21. Voorgeschiedenis van symptomatische herpes simplex (exclusief koortsblaasjes) of herpes zoster-infectie binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening.
22. Positieve of onbepaalde tuberculose (tbc) QuantiFERON-test.
23. Heeft een andere nieuwe chemische entiteit ontvangen (gedefinieerd als een verbinding die niet is goedgekeurd voor marketing) binnen 30 dagen/5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat het langst is, na de eerste toediening van IMP in dit onderzoek. De uitsluitingsperiode begint 30 dagen/5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat het langst is, na de laatste dosis.
24. Deelname aan een onderzoek naar PET-beeldvorming in het afgelopen jaar.

DEELNEMERS MET DE ZIEKTE VAN CROHN

1. Huidige diagnose van colitis ulcerosa, onbepaalde colitis, niet-geclassificeerde inflammatoire darmziekte, infectieuze colitis of ischemische colitis.
2. Voorgeschiedenis van CMV-colitis binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening.
3. Complicaties van de ziekte van Crohn, waaronder het kortedarmsyndroom, stricturen/stenosen met symptomatische obstructie of pre-stenotische dilatatie, of andere aandoeningen waarbij tijdens de onderzoeksperiode een operatie kan worden verwacht.
4. Geplande darm- of perianale operatie voor de ziekte van Crohn vóór het einde van het vervolgbezoek van de studie.
5. Recente darmresectiechirurgie binnen 6 maanden na screening.
6. Deelnemers met een ongedraineerde fistel of abces, inclusief actieve perianale ziekte.
7. Positieve C. difficile-toxinetest tijdens screening.
8. Huidige significante ernstige of instabiele ademhalingsziekte, hartziekte, cerebrovasculaire ziekte, hematologische ziekte, leverziekte, nierziekte, gastro-intestinale ziekte of andere ernstige ziekten anders dan de actieve ziekte van Crohn.
9. Voorgeschiedenis van kanker met de volgende uitzonderingen (a) Solide maligniteit met curatieve therapie voltooid ten minste 5 jaar vóór screening (b) Basaalcelcarcinoom of gelokaliseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid of in-situ carcinoom van de baarmoederhals, op voorwaarde dat curatieve therapie ten minste twaalf maanden vóór de screening voltooid was
10. Voorgeschiedenis van ernstige allergie/overgevoeligheid of aanhoudende klinisch belangrijke allergie/overgevoeligheid, zoals beoordeeld door de onderzoeker, of voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor biologische therapieën.
11. Deelnemers met instabiele hypertensie (zoals beoordeeld door de onderzoeker) of symptomatische hypotensie, een voorgeschiedenis van pre-syncope of syncope als gevolg van orthostatische hypotensie en/of geïnduceerd door verandering van houding (orthostatische hypotensie gedefinieerd als een afname van 25 mmHg in de systolische en/of 15 mmHg) .
12. Significante afwijkingen bij klinisch onderzoek, inclusief neurologisch en lichamelijk onderzoek, vitale functies en ECG anders dan tekenen van de ziekte van Crohn.
13. Chemische, hematologische of urineanalyseresultaten die het onderzoek kunnen verstoren of een veiligheidsrisico voor de deelnemer kunnen opleveren.

14. Abnormale vitale functies, na 10 minuten rust in rugligging, zoals beoordeeld door de onderzoeker. Als leidraad moeten bij de evaluatie rekening worden gehouden met alle andere waarden dan de volgende:

    (a) systolische bloeddruk (BP) ≥ 150 mmHg (b) diastolische bloeddruk ≥ 90 mmHg (c) hartslag ≤ 35 bpm of ≥100 bpm De opname van deelnemers die aan de bovenstaande criteria voldoen, kan van geval tot geval worden besloten door de hoofdonderzoeker.

15. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG die de interpretatie van veranderingen in het QTc-interval kunnen verstoren. Dit kunnen deelnemers zijn met een van de volgende kenmerken:

    1. PR (PQ)-intervalverlenging van klinische betekenis, zoals beoordeeld door de onderzoeker
    2. Intermitterend tweede- of derdegraads AV-blok (AV-blok II Mobitz type 1, Wenchebach, tijdens slaap of in diepe rust is niet diskwalificerend)
    3. Onvolledig, volledig of intermitterend bundeltakblok (QRS ≤ 110 ms met normale QRS- en T-golfmorfologie is acceptabel als er geen bewijs is van linkerventrikelhypertrofie)
    4. Abnormale T-golfmorfologie
    5. Verlengde QTcF ≥ 470 ms of verkorte QTcF ≤ 340 ms of een familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.

    De hoofdonderzoeker kan van geval tot geval beslissen over de opname van deelnemers die aan de bovenstaande criteria voldoen.

16. Positieve hepatitis B-, hepatitis C- of HIV-serologie zoals gedefinieerd door:

    1. HBsAg of anti-HBc Ab-positiviteit
    2. Anti-HCV Ab-positiviteit en HCV-RNA-positiviteit
    3. Anti-HIV Ab-positiviteit Voorafgaande/gelijktijdige therapie
17. Behandeling met een anti-TNF-biologisch geneesmiddel binnen 8 weken na de eerste dosis en gedurende de hele onderzoeksperiode, tenzij therapeutische geneesmiddelenmonitoring wordt uitgevoerd en de geneesmiddelconcentraties niet detecteerbaar zijn.
18. Behandeling met een biologisch geneesmiddel, anders dan een anti-TNF (inclusief vedolizumab en ustekinumab) binnen 12 weken voorafgaand aan de eerste dosis en gedurende de gehele onderzoeksperiode, tenzij therapeutische controle van het geneesmiddel wordt uitgevoerd en de geneesmiddelconcentraties niet detecteerbaar zijn.
19. Behandeling met rituximab binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosis en gedurende de gehele onderzoeksperiode.
20. Behandeling met sfingosine-1-fosfaatreceptormodulatoren binnen 12 weken voorafgaand aan de eerste dosis en gedurende de gehele onderzoeksperiode.
21. Behandeling met Janus Kinase-remmers binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis en gedurende de gehele onderzoeksperiode
22. Behandeling met aferese (bijv. Adacolumn, Cellsorba) binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis en gedurende de gehele onderzoeksperiode.
23. Behandeling met corticosteroïden met een totale dagelijkse dosis van meer dan 20 mg prednison of gelijkwaardig.
24. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt zowel voor het personeel van AstraZeneca als/of voor het personeel op de onderzoekslocatie).
25. Lijdt aan claustrofobie waardoor de scanprocedure niet kan worden uitgevoerd.
26. Positieve SARS-CoV-2 snelle antigeentest bij screening.
27. Elke andere reden die, naar de mening van PI, de opname van de deelnemers aan het onderzoek verbiedt.
28. Oordeel van de onderzoeker dat de deelnemer niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de deelnemer aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten zal voldoen.
29. Levend of verzwakt vaccin binnen 4 weken na screening en tot 12 weken na het einde van de follow-upperiode (1 jaar voor Bacillus Calmette-Guerin-vaccinatie).
30. Een actieve infectie of een voorgeschiedenis van ernstige infectie in de voorafgaande 28 dagen.
31. Voorgeschiedenis van symptomatische herpes simplex (exclusief koortsblaasjes) of herpes zoster-infectie binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening.
32. Positieve of onbepaalde tuberculose QuantiFERON-test uitgevoerd binnen 1 jaar na screening (zonder bekende intervalblootstelling aan tuberculose) of tijdens de screeningsperiode, tenzij er bewijs is van voltooiing van de volledige behandelingskuur voor latente tuberculose zonder klinische symptomen of tekenen die wijzen op reactivering.
33. Röntgenfoto van de thorax met tekenen van maligniteit of latente of actieve tuberculose-infectie, uitgevoerd binnen 1 jaar na screening (zonder bekende intervalblootstelling aan tuberculose) of tijdens de screeningperiode.
34. Heeft een andere nieuwe chemische entiteit ontvangen (gedefinieerd als een verbinding die niet is goedgekeurd voor marketing) binnen 30 dagen/5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat het langst is, na de eerste toediening van IMP in dit onderzoek. De uitsluitingsperiode begint 30 dagen/5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat het langst is, na de laatste dosis.