Исследование позитронно-эмиссионной томографии изменений поглощения [11C]AZ14132516 после введения AZD7798 здоровым участникам и пациентам с болезнью Крона

Критерии включения:

ЗДОРОВЫЕ УЧАСТНИКИ:

1. Способен дать подписанное информированное согласие, как описано в Приложении А, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в МКФ и в этом протоколе.
2. Способен и желает участвовать во всех запланированных оценках, соблюдать все ограничения обучения и выполнять все необходимые тесты и процедуры.

3. Возраст участника должен быть от ≥ 20 до 65 лет включительно на момент подписания информированного согласия.

   Тип участника и характеристики заболевания

4. Участники, которые абсолютно здоровы, что определяется медицинским обследованием, включая историю болезни, физическое обследование, лабораторные параметры и кардиомониторинг перед первым введением исследуемого продукта.

   Масса

5. Масса тела от 50,0 до 100,0 кг и индекс массы тела от 18,0 до 30,0 кг/м2 (включительно).

6. Использование противозачаточных средств мужчинами и женщинами должно соответствовать местным правилам, касающимся методов контрацепции для участников клинических исследований.

   (b) Участники-мужчины:

   - Нестерилизованные участники мужского пола, ведущие половую жизнь с партнершей-женщиной, способной к деторождению, должны использовать презерватив со спермицидом в течение периода исследования и в течение как минимум 7 дней после последнего введения радиолиганда и 4 месяцев после последней дозы AZD7798, в зависимости от того, что дольше.

   - Настоятельно рекомендуется, чтобы партнерши мужчин-участников также использовали хотя бы один высокоэффективный метод контрацепции в течение этого периода.

   - Участники мужского пола должны воздерживаться от рождения ребенка или донорства спермы в течение периода исследования и в течение как минимум 7 дней после последнего введения радиолиганда и 4 месяцев после последней дозы AZD7798, в зависимости от того, что дольше.

   (c) Участницы-женщины: (i) Женщины, не способные к деторождению, определяются как отвечающие одному из следующих критериев при скрининге:

   - Постменопауза определяется как аменорея в течение как минимум 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных методов лечения и уровня ФСГ в постменопаузальном диапазоне.

   - Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но без перевязки маточных труб.

   (ii) WOCBP (т.е. не отвечающий вышеуказанным критериям) должен иметь отрицательный тест на беременность при скрининге и перед ПЭТ-обследованием.

   (iii) Если вы ведете активную половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, WOCBP должна использовать по крайней мере один высокоэффективный метод контроля над рождаемостью в течение периода исследования и в течение как минимум 7 дней после последнего введения радиолиганда и 4 месяцев после последней дозы AZD7798, в зависимости от того, что длиннее.

   (iv) Настоятельно рекомендуется, чтобы нестерилизованные партнеры-мужчины участников WOCBP использовали мужской презерватив и спермицид в течение периода исследования.

   (v) Участники WOCBP не должны кормить грудью и не должны сдавать или извлекать яйцеклетки для собственного использования в течение периода исследования и в течение как минимум 7 дней после последнего введения радиолиганда и 4 месяцев после последней дозы AZD7798, в зависимости от того, что дольше (d) Высокоэффективный методы контроля рождаемости (i) Методы, уровень неудач которых может достигать менее 1% в год при последовательном и правильном использовании, считаются высокоэффективными методами контроля рождаемости. К таким методам относятся:

   • Комбинированные (содержащие эстроген и прогестерон) гормональные контрацептивы, связанные с подавлением овуляции (пероральные, интравагинальные или трансдермальные).
   • Контрацепция, содержащая только прогестерон, связанная с подавлением овуляции (пероральная, инъекционная или имплантируемая)
   • Внутриматочная спираль или система высвобождения гормонов
   • Двусторонняя трубная окклюзия
   • Партнер, подвергшийся вазэктомии (приемлемо только в том случае, если партнер является единственным сексуальным партнером участника и партнер, подвергшийся вазэктомии, получил медицинскую оценку успеха хирургического вмешательства)
   • Сексуальное воздержание определяется как воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемым вмешательством. Это приемлемо только при условии предпочтения и обычного образа жизни участника.

   УЧАСТНИКИ С БОЛЕЗНЬЮ КРОНА

1. Что касается процедур для здоровых участников (IC#1).
2. Возраст участника должен быть от ≥ 20 до 65 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
3. Участники с подтвержденной болезнью Крона с поражением тонкой кишки по результатам исследования гастроэнтеролога (диагностированного на основе комбинации клинических данных и по крайней мере одного из эндоскопических и/или гистологических исследований и/или визуализации) с диагнозом, установленным не менее чем за 3 месяца до скрининга.
4. Масса тела от 50,0 до 100,0 кг и индекс массы тела от 18,0 до 30,0 кг/м2 (включительно).
5. Что касается здоровых участников (IC#6).

Критерий исключения:

ЗДОРОВЫЕ УЧАСТНИКИ:

1. Текущее серьезное или нестабильное респираторное заболевание, заболевание сердца, цереброваскулярное заболевание, гематологическое заболевание, заболевание печени, заболевание почек, желудочно-кишечное заболевание или другое серьезное заболевание.

2. История рака со следующими исключениями

   (a) Солидное злокачественное новообразование с лечебной терапией, завершенной не менее чем за 5 лет до скрининга (b) Базальноклеточная карцинома или локализованный плоскоклеточный рак кожи или in-situ рак шейки матки, при условии, что лечебная терапия была завершена не менее чем за 12 месяцев до скрининга для проверки

3. Тяжелая аллергия/гиперчувствительность в анамнезе или продолжающаяся клинически значимая аллергия/гиперчувствительность, по мнению исследователя, или гиперчувствительность в анамнезе к биологическим препаратам.
4. Участники с нестабильной гипертензией (по оценке исследователя) или симптоматической гипотензией, предобмороком или обмороком в анамнезе из-за ортостатической гипотензии и/или вызванной изменением позы (ортостатическая гипотензия определяется как снижение систолического давления на 25 мм рт. ст. и/или 15 мм рт. ст.) .
5. Значительные отклонения при клиническом обследовании, включая неврологическое и физикальное обследование, показатели жизненно важных функций и ЭКГ.
6. Результаты биохимических, гематологических исследований или анализа мочи, которые могут помешать исследованию или представлять угрозу безопасности участника.
7. Количество лейкоцитов, лимфоцитов или нейтрофилов ниже LLN. Повторное исследование допускается во время скрининга в случаях легкой лейкопении, клинически подозреваемой в транзиторном характере.

8. По мнению исследователя, аномальные показатели жизнедеятельности после 10 минут лежачего положения. В качестве ориентира при оценке следует учитывать любые показания, выходящие за рамки следующих:

   1. систолическое АД ≥ 150 мм рт. ст.
   2. диастолическое АД ≥ 90 мм рт. ст.
   3. частота сердечных сокращений ≤ 35 ударов в минуту или ≥ 100 ударов в минуту. Решение о включении участников, соответствующих вышеуказанным критериям, может приниматься в каждом конкретном случае главным исследователем.

9. Любые клинически важные нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя, которые могут мешать интерпретации изменений интервала QTc. Сюда могут входить участники с любым из следующего:

   (а) Удлинение интервала PR (PQ), имеющее клиническое значение по оценке исследователя (б) Интермиттирующая АВ-блокада второй или третьей степени (АВ-блокада II типа Мобитца 1, Венчебаха, во время сна или глубокого покоя не дисквалифицирует) (в) ) Неполная, полная или интермиттирующая блокада ножки пучка Гиса (QRS ≤ 110 мс с нормальной морфологией QRS и зубца T допустима, если нет признаков гипертрофии левого желудочка) (d) Аномальная морфология зубца T (e) Удлиненный QTcF ≥ 470 мс или укороченный QTcF ≤ 340 мс или синдром удлиненного интервала QT в семейном анамнезе. Решение о включении участников, соответствующих вышеуказанным критериям, может приниматься в каждом конкретном случае главным исследователем.

10. Положительный серологический результат на гепатит В, гепатит С или ВИЧ, определяемый:

    (a) Положительный результат на HBsAg или антитела к HBc (b) Положительный результат на антитела к HCV (c) Положительный результат на антитела к ВИЧ Предыдущая/сопутствующая терапия

11. Участники должны воздерживаться от приема лекарств, отпускаемых по рецепту или без рецепта (включая витамины, легкие наркотики, а также пищевые или травяные добавки) в течение 7 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого вмешательства до завершения последующего визита. за исключением случаев, когда, по мнению исследователя и спонсора, препарат не будет мешать исследованию.
12. Текущее злоупотребление наркотиками или зависимость или положительный результат проверки на злоупотребление наркотиками во время скринингового визита.
13. Участие в планировании и/или проведении исследования (применяется как к персоналу AstraZeneca, так и к персоналу в исследовательском центре).
14. Страдает клаустрофобией, ограничивающей возможность пройти процедуру сканирования.
15. Положительный экспресс-тест на антиген SARS-CoV-2 при скрининге.
16. Любая другая причина, которая, по мнению ИП исследования, препятствует включению участников в исследование.
17. Решение исследователя о том, что участнику не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что участник будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
18. Живая или аттенуированная вакцина в течение 4 недель после скрининга и до конца периода наблюдения и до 12 недель после окончания периода наблюдения (1 год для вакцинации БЦЖ).
19. Активная инфекция или серьезная инфекция в анамнезе в течение предшествующих 28 дней.
20. Использование антибиотиков в течение 28 дней до первого введения ИЛП, за исключением случаев, когда, по мнению исследователя, препарат не будет мешать исследованию.
21. Наличие в анамнезе симптоматического простого герпеса (за исключением герпеса) или опоясывающего герпеса в течение 3 месяцев до скрининга.
22. Положительный или неопределенный результат теста QuantiFERON на туберкулез (ТБ).
23. Получил еще одно новое химическое соединение (определяемое как соединение, которое не было одобрено для продажи) в течение 30 дней/5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) после первого введения ИЛП в этом исследовании. Период исключения начинается через 30 дней/5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, после приема последней дозы.
24. Участие в исследовании ПЭТ-визуализации в течение прошлого года.

УЧАСТНИКИ С БОЛЕЗНЬЮ КРОНА

1. Текущий диагноз: язвенный колит, неопределенный колит, неклассифицируемое воспалительное заболевание кишечника, инфекционный колит или ишемический колит.
2. ЦМВ-колит в анамнезе в течение 12 месяцев до скрининга.
3. Осложнения болезни Крона, включая синдром короткой кишки, стриктуры/стенозы с симптоматической непроходимостью или предстенотической дилатацией или другие состояния, при которых можно ожидать хирургического вмешательства в течение периода исследования.
4. Плановая операция на кишечнике или перианальной области по поводу болезни Крона до окончания исследования и контрольный визит.
5. Недавняя операция по резекции кишечника в течение 6 месяцев после скрининга.
6. Участники с недренированной фистулой или абсцессом, включая активное перианальное заболевание.
7. Положительный результат теста на токсин C. difficile во время скрининга.
8. Текущее серьезное или нестабильное респираторное заболевание, заболевание сердца, цереброваскулярное заболевание, гематологическое заболевание, заболевание печени, заболевание почек, желудочно-кишечное заболевание или другие серьезные заболевания, кроме активной болезни Крона.
9. Рак в анамнезе за следующими исключениями: (a) Солидное злокачественное новообразование с лечебной терапией, завершенной не менее чем за 5 лет до скрининга (b) Базальноклеточная карцинома или локализованный плоскоклеточный рак кожи или рак шейки матки in situ при условии, что проводится лечебная терапия было завершено не менее чем за 12 месяцев до скрининга
10. Тяжелая аллергия/гиперчувствительность в анамнезе или продолжающаяся клинически значимая аллергия/гиперчувствительность, по мнению исследователя, или гиперчувствительность в анамнезе к биологическим препаратам.
11. Участники с нестабильной гипертензией (по оценке исследователя) или симптоматической гипотензией, предобмороком или обмороком в анамнезе из-за ортостатической гипотензии и/или вызванной изменением позы (ортостатическая гипотензия определяется как снижение систолического давления на 25 мм рт. ст. и/или 15 мм рт. ст.) .
12. Значительные отклонения при клиническом обследовании, включая неврологическое и физикальное обследование, показатели жизненно важных функций и ЭКГ, кроме признаков болезни Крона.
13. Результаты биохимических, гематологических исследований или анализа мочи, которые могут помешать исследованию или представлять угрозу безопасности участника.

14. По мнению исследователя, аномальные показатели жизнедеятельности после 10 минут лежачего положения. В качестве ориентира при оценке следует учитывать любые показания, выходящие за рамки следующих:

    (a) систолическое артериальное давление (АД) ≥ 150 мм рт. ст. (b) диастолическое АД ≥ 90 мм рт. ст. (c) частота сердечных сокращений ≤ 35 ударов в минуту или ≥ 100 ударов в минуту. Решение о включении участников, соответствующих вышеуказанным критериям, может приниматься в индивидуальном порядке. от главного исследователя.

15. Любые клинически важные нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя, которые могут мешать интерпретации изменений интервала QTc. Сюда могут входить участники с любым из следующего:

    1. Удлинение интервала PR (PQ), имеющее клиническое значение по оценке исследователя.
    2. Интермиттирующая АВ-блокада второй или третьей степени (АВ-блокада II типа по Мобитцу 1, Венчебаха во время сна или глубокого покоя не дисквалифицирует)
    3. Неполная, полная или интермиттирующая блокада ножки пучка Гиса (QRS ≤ 110 мс с нормальной морфологией QRS и зубца Т допускается, если нет признаков гипертрофии левого желудочка)
    4. Аномальная морфология зубца Т
    5. Удлиненный QTcF ≥ 470 мс или укороченный QTcF ≤ 340 мс или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT.

    Решение о включении участников, отвечающих вышеуказанным критериям, может приниматься в каждом конкретном случае главным исследователем.

16. Положительный серологический результат на гепатит В, гепатит С или ВИЧ, определяемый:

    1. Положительный результат на HBsAg или анти-HBc Ab
    2. Положительный результат на антитела к ВГС и положительный результат на РНК ВГС
    3. Положительный результат на анти-ВИЧ антитела до/сопутствующей терапии
17. Лечение биологическим препаратом против ФНО в течение 8 недель после первой дозы и на протяжении всего периода исследования, за исключением случаев, когда проводится терапевтический мониторинг препарата и концентрации препарата не обнаруживаются.
18. Лечение любым биологическим препаратом, кроме анти-ФНО (включая ведолизумаб и устекинумаб), в течение 12 недель до первой дозы и на протяжении всего периода исследования, за исключением случаев, когда проводится терапевтический мониторинг препарата и концентрации препарата не обнаруживаются.
19. Лечение ритуксимабом в течение 12 месяцев до приема первой дозы и на протяжении всего периода исследования.
20. Лечение модуляторами рецепторов сфингозин-1-фосфата в течение 12 недель до первой дозы и на протяжении всего периода исследования.
21. Лечение ингибиторами Янус-киназы в течение 2 недель до первой дозы и на протяжении всего периода исследования.
22. Лечение аферезом (например, Адаколонкой, Целлсорбой) в течение 2 недель до введения первой дозы и на протяжении всего периода исследования.
23. Лечение кортикостероидами в общей суточной дозе более 20 мг преднизолона или его эквивалента.
24. Участие в планировании и/или проведении исследования (применяется как к персоналу AstraZeneca, так и к персоналу в исследовательском центре).
25. Страдает клаустрофобией, ограничивающей возможность пройти процедуру сканирования.
26. Положительный экспресс-тест на антиген SARS-CoV-2 при скрининге.
27. Любая другая причина, которая, по мнению ИП исследования, препятствует включению участников в исследование.
28. Решение исследователя о том, что участнику не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что участник будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
29. Живая или аттенуированная вакцина в течение 4 недель после скрининга и до 12 недель после окончания периода наблюдения (1 год для вакцинации Bacillus Calmette-Guerin).
30. Активная инфекция или серьезная инфекция в анамнезе в течение предшествующих 28 дней.
31. Наличие в анамнезе симптоматического простого герпеса (за исключением герпеса) или опоясывающего герпеса в течение 3 месяцев до скрининга.
32. Положительный или неопределенный тест QuantiFERON на туберкулез, проведенный в течение 1 года после скрининга (без известного интервала воздействия туберкулеза) или в течение периода скрининга, если не имеется доказательств завершения полного курса лечения латентного туберкулеза без клинических симптомов или признаков, указывающих на повторную активацию.
33. Рентгенография грудной клетки с признаками злокачественного новообразования или латентной или активной туберкулезной инфекции, выполненная в течение 1 года после скрининга (без известного интервала заражения туберкулезом) или во время скринингового периода.
34. Получил еще одно новое химическое соединение (определяемое как соединение, которое не было одобрено для продажи) в течение 30 дней/5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) после первого введения ИЛП в этом исследовании. Период исключения начинается через 30 дней/5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, после приема последней дозы.