Positron-emisjonstomografistudie av endringer i [11C]AZ14132516-opptak etter administrering av AZD7798 til friske deltakere og pasienter med Crohns sykdom

Inklusjonskriterier:

SUNE DELTAKER:

1. I stand til å gi signert informert samtykke som beskrevet i vedlegg A som inkluderer overholdelse av kravene og restriksjonene oppført i ICF og i denne protokollen.
2. Kan og er villig til å delta i alle planlagte evalueringer, overholde alle studiebegrensninger og fullføre alle nødvendige tester og prosedyrer.

3. Deltakeren må være ≥ 20 til 65 år inkludert, på tidspunktet for signering av det informerte samtykket.

   Type deltaker og sykdomsegenskaper

4. Deltakere som er åpenlyst friske som bestemt av medisinsk evaluering, inkludert sykehistorie, fysisk undersøkelse, laboratorieparametere og hjerteovervåking før første administrasjon av undersøkelsesproduktet.

   Vekt

5. Kroppsvekt innenfor 50,0 til 100,0 kg og kroppsmasseindeks innenfor området 18,0 til 30,0 kg/m2 (inkludert).

6. Prevensjonsbruk av menn eller kvinner bør være i samsvar med lokale forskrifter angående prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier.

   (b) Mannlige deltakere:

   - Ikke-steriliserte mannlige deltakere som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må bruke kondom med spermicid i løpet av studieperioden og i minst 7 dager etter siste radioligandadministrering og 4 måneder etter siste dose av AZD7798, avhengig av hva som er lengst.

   – Det anbefales sterkt at kvinnelige partnere til mannlige deltakere også bruker minst én svært effektiv prevensjonsmetode gjennom denne perioden.

   - Mannlige deltakere må avstå fra å bli far til et barn eller donere sæd i løpet av studieperioden og i minst 7 dager etter siste radioligandadministrering og 4 måneder etter siste dose av AZD7798, avhengig av hva som er lengst.

   (c) Kvinnelige deltakere: (i) Kvinner med ikke-fertil alder er definert som å oppfylle ett av følgende kriterier ved screening:

   - Postmenopausal definert som amenoré i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger og FSH-nivåer i postmenopausal området.

   - Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.

   (ii) WOCBP (dvs. oppfyller ikke kriteriene ovenfor) må ha en negativ graviditetstest ved screening og før PET-undersøkelse.

   (iii) Hvis seksuelt aktiv med en ikke-sterilisert mannlig partner, må WOCBP bruke minst én svært effektiv prevensjonsmetode i løpet av studieperioden og i minst 7 dager etter siste radioligandadministrering og 4 måneder etter siste dose av AZD7798, avhengig av hva som enn er er lengre.

   (iv) Det anbefales på det sterkeste at ikke-steriliserte mannlige partnere til WOCBP-deltakere bruker et mannlig kondom pluss spermicid i løpet av studieperioden.

   (v) WOCBP-deltakere må ikke amme og må ikke donere eller hente egg til eget bruk i løpet av studieperioden og i minst 7 dager etter siste radioligandadministrering og 4 måneder etter siste dose av AZD7798, avhengig av hva som er lengst (d) Svært effektiv prevensjonsmetoder (i) Metoder som kan oppnå en feilrate på mindre enn 1 % per år når de brukes konsekvent og riktig, anses som svært effektive prevensjonsmetoder. Slike metoder inkluderer:

   • Kombinert (østrogen- og progesteronholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oral, intravaginal eller transdermal)
   • Prevensjon med kun progesteron assosiert med hemming av eggløsning (oral, injiserbar eller implanterbar)
   • Intrauterin enhet eller hormonfrigjørende system
   • Bilateral tubal okklusjon
   • Vasektomisert partner (bare akseptabelt hvis partneren er den eneste seksuelle partneren til deltakeren og den vasektomerte partneren har mottatt medisinsk vurdering av kirurgisk suksess)
   • Seksuell avholdenhet som definert ved å avstå fra heteroseksuelt samleie under hele risikoperioden forbundet med studieintervensjonen. Det er bare akseptabelt hvis den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren.

   DELTAKERE MED CROHNS SYKDOM

1. Når det gjelder prosedyrer for sunne deltakere (IC#1).
2. Deltakeren må være ≥ 20 til 65 år inkludert, på tidspunktet for signering av det informerte samtykket.
3. Deltakere med bekreftet Crohns sykdom med tynntarmsinvolvering per studiegastroenterolog (diagnostisert via kombinasjon av kliniske funn og minst ett av endoskopi og/eller histologi og/eller bildediagnostikk) med diagnose stilt minst 3 måneder før screening.
4. Kroppsvekt innenfor 50,0 til 100,0 kg og kroppsmasseindeks innenfor området 18,0 til 30,0 kg/m2 (inkludert).
5. Når det gjelder sunne deltakere (IC#6).

Ekskluderingskriterier:

SUNE DELTAKER:

1. Aktuell betydelig større eller ustabil luftveissykdom, hjertesykdom, cerebrovaskulær sykdom, hematologisk sykdom, leversykdom, nyresykdom, gastrointestinal sykdom eller annen alvorlig sykdom.

2. Anamnese med kreft med følgende unntak

   (a) Solid malignitet med kurativ terapi fullført minst 5 år før screening (b) Basalcellekarsinom eller lokalisert plateepitelkarsinom i huden eller in-situ karsinom i livmorhalsen, forutsatt at kurativ terapi ble fullført minst 12 måneder før til screening

3. Anamnese med alvorlig allergi/hypersensitivitet eller pågående klinisk viktig allergi/hypersensitivitet, som bedømt av etterforskeren, eller historie med overfølsomhet overfor biologiske terapier.
4. Deltakere med ustabil hypertensjon (som bedømt av etterforskeren) eller symptomatisk hypotensjon, historie med presynkope eller synkope på grunn av ortostatisk hypotensjon og/eller indusert av endring av holdning (ortostatisk hypotensjon definert som 25 mmHg reduksjon i systolisk og/eller 15 mmHg) .
5. Betydelige avvik ved klinisk undersøkelse, inkludert nevrologisk og fysisk undersøkelse, vitale tegn og EKG.
6. Kjemi-, hematologi- eller urinanalyseresultater som kan forstyrre studien eller utgjøre en sikkerhetsrisiko for deltakeren.
7. Leukocytt-, lymfocytt- eller nøytrofiltall under LLN. En ny test er tillatt under screening i tilfeller av mild leukopeni som er klinisk mistenkt å være forbigående.

8. Unormale vitale tegn, etter 10 minutters ryggleie som bedømt av etterforskeren. Som en veiledning bør alle avlesninger utenfor følgende vurderes i evalueringen:

   1. systolisk BP ≥ 150 mmHg
   2. diastolisk BP ≥ 90 mmHg
   3. hjertefrekvens ≤ 35 bpm eller ≥ 100 bpm. Inkludering av deltakere som oppfyller kriteriene ovenfor kan avgjøres fra sak til sak av hovedetterforskeren.

9. Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG som kan forstyrre tolkningen av QTc-intervallendringer. Dette kan inkludere deltakere med ett av følgende:

   (a) PR (PQ) intervallforlengelse av klinisk betydning som bedømt av etterforskeren (b) Intermitterende andre eller tredje grads AV-blokkering (AV-blokk II Mobitz type 1, Wenchebach, mens du sover eller i dyp hvile er ikke diskvalifiserende) (c ) Ufullstendig, full eller intermitterende grenblokk (QRS ≤ 110 ms med normal QRS- og T-bølgemorfologi er akseptabelt hvis det ikke er tegn på venstre ventrikkelhypertrofi) (d) Unormal T-bølgemorfologi (e) Forlenget QTcF ≥ 470 ms eller forkortet QTcF ≤ 340 ms eller en familiehistorie med langt QT-syndrom. Inkludering av deltakere som oppfyller kriteriene ovenfor kan avgjøres fra sak til sak av hovedetterforskeren.

10. Positiv hepatitt B, hepatitt C eller HIV-serologi som definert av:

    (a) HBsAg eller anti-HBc Ab-positivitet (b) Anti-HCV Ab-positivitet (c) Anti-HIV Ab-positivitet Før/samtidig terapi

11. Deltakerne må avstå fra å ta reseptbelagte eller reseptfrie legemidler (inkludert vitaminer, rekreasjonsmedisiner og kosttilskudd eller urtetilskudd) innen 7 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før start av studieintervensjon til fullføring av oppfølgingsbesøket, med mindre, etter etterforskerens og sponsorens oppfatning, medisinen ikke vil forstyrre studien.
12. Gjeldende narkotikamisbruk eller avhengighet eller positiv screening for narkotikamisbruk ved screeningbesøk.
13. Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både AstraZeneca-ansatte og/eller ansatte ved studiestedet).
14. Lider av klaustrofobi som begrenser muligheten til å gjennomgå skanneprosedyren.
15. Positiv SARS-CoV-2 rask antigentest ved screening.
16. Enhver annen grunn som ifølge studiens PI-oppfatning forbyr inkludering av deltakerne i studien.
17. Vurdering fra etterforskeren om at deltakeren ikke skal delta i studien hvis det er usannsynlig at deltakeren vil overholde studiens prosedyrer, restriksjoner og krav.
18. Levende eller svekket vaksine innen 4 uker etter screening og til slutten av oppfølgingsperioden og inntil 12 uker etter slutten av oppfølgingsperioden (1 år for BCG-vaksinasjon).
19. En aktiv infeksjon, eller historie med alvorlig infeksjon i løpet av de foregående 28 dagene.
20. Bruk av antibiotika innen 28 dager før første administrasjon av IMP, med mindre, etter etterforskerens oppfatning, medisinen ikke vil forstyrre studien.
21. Anamnese med symptomatisk herpes simplex (unntatt forkjølelsessår) eller herpes zoster-infeksjon innen 3 måneder før screening.
22. Positiv eller ubestemt tuberkulose (TB) QuantiFERON-test.
23. Har mottatt en annen ny kjemisk enhet (definert som en forbindelse som ikke er godkjent for markedsføring) innen 30 dager/5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, etter første administrering av IMP i denne studien. Utelukkelsesperioden begynner 30 dager/5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, etter siste dose.
24. Deltakelse i en PET-avbildningsundersøkelse i løpet av fjoråret.

DELTAKERE MED CROHNS SYKDOM

1. Nåværende diagnose av ulcerøs kolitt, ubestemt kolitt, inflammatorisk tarmsykdom uklassifisert, infeksiøs kolitt eller iskemisk kolitt.
2. Anamnese med CMV-kolitt innen 12 måneder før screening.
3. Komplikasjoner av Crohns sykdom inkludert korttarmsyndrom, forsnævringer/stenoser med symptomatisk obstruksjon eller pre-stenotisk dilatasjon, eller andre tilstander der kirurgi kan forventes i løpet av studieperioden.
4. Planlagt tarm- eller perianal kirurgi for Crohns sykdom før avsluttet studieoppfølgingsbesøk.
5. Nylig tarmreseksjonsoperasjon innen 6 måneder etter screening.
6. Deltakere med udrenert fistel eller abscess, inkludert aktiv perianal sykdom.
7. Positiv C. difficile toksintest under screening.
8. Gjeldende betydelig større eller ustabil luftveissykdom, hjertesykdom, cerebrovaskulær sykdom, hematologisk sykdom, leversykdom, nyresykdom, gastrointestinal sykdom eller andre store sykdommer enn aktiv Crohns sykdom.
9. Anamnese med kreft med følgende unntak (a) Solid malignitet med kurativ behandling fullført minst 5 år før screening (b) Basalcellekarsinom eller lokalisert plateepitelkarsinom i huden eller in-situ karsinom i livmorhalsen, forutsatt at kurativ terapi ble fullført minst 12 måneder før screening
10. Anamnese med alvorlig allergi/hypersensitivitet eller pågående klinisk viktig allergi/hypersensitivitet, som bedømt av etterforskeren, eller historie med overfølsomhet overfor biologiske terapier.
11. Deltakere med ustabil hypertensjon (som bedømt av etterforskeren) eller symptomatisk hypotensjon, historie med presynkope eller synkope på grunn av ortostatisk hypotensjon og/eller indusert av endring av holdning (ortostatisk hypotensjon definert som 25 mmHg reduksjon i systolisk og/eller 15 mmHg) .
12. Betydelige abnormiteter ved klinisk undersøkelse, inkludert nevrologisk og fysisk undersøkelse, vitale tegn og EKG annet enn tegn på Crohns sykdom.
13. Kjemi-, hematologi- eller urinanalyseresultater som kan forstyrre studien eller utgjøre en sikkerhetsrisiko for deltakeren.

14. Unormale vitale tegn, etter 10 minutters ryggleie som bedømt av etterforskeren. Som en veiledning bør alle avlesninger utenfor følgende vurderes i evalueringen:

    (a) systolisk blodtrykk (BP) ≥ 150 mmHg (b) diastolisk BP ≥ 90 mmHg (c) hjertefrekvens ≤ 35 bpm eller ≥100 bpm Inkludering av deltakere som oppfyller kriteriene ovenfor kan avgjøres fra sak til sak av hovedetterforskeren.

15. Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG som kan forstyrre tolkningen av QTc-intervallendringer. Dette kan inkludere deltakere med ett av følgende:

    1. PR (PQ) intervallforlengelse av klinisk betydning vurdert av etterforskeren
    2. Intermitterende andre eller tredje grads AV-blokk (AV-blokk II Mobitz type 1, Wenchebach, mens du sover eller i dyp hvile er ikke diskvalifiserende)
    3. Ufullstendig, full eller intermitterende grenblokk (QRS ≤ 110 ms med normal QRS- og T-bølgemorfologi er akseptabelt hvis det ikke er tegn på venstre ventrikkelhypertrofi)
    4. Unormal T-bølgemorfologi
    5. Forlenget QTcF ≥ 470 ms eller forkortet QTcF ≤ 340 ms eller en familiehistorie med langt QT-syndrom.

    Inkludering av deltakere som oppfyller kriteriene ovenfor kan avgjøres fra sak til sak av hovedetterforskeren.

16. Positiv hepatitt B, hepatitt C eller HIV-serologi som definert av:

    1. HBsAg eller anti-HBc Ab positivitet
    2. Anti-HCV Ab-positivitet og HCV RNA-positivitet
    3. Anti-HIV Ab positivitet Før/Samtidig terapi
17. Behandling med et biologisk middel mot TNF innen 8 uker etter første dose og gjennom hele studieperioden, med mindre terapeutisk medikamentovervåking utføres og legemiddelkonsentrasjoner ikke kan påvises.
18. Behandling med et hvilket som helst biologisk middel, annet enn en anti-TNF (inkludert vedolizumab og ustekinumab) innen 12 uker før første dose og gjennom hele studieperioden, med mindre terapeutisk medikamentovervåking utføres og legemiddelkonsentrasjoner ikke kan påvises.
19. Behandling med rituximab innen 12 måneder før første dose og gjennom hele studieperioden.
20. Behandling med sfingosin-1-fosfatreseptormodulatorer innen 12 uker før første dose og gjennom hele studieperioden.
21. Behandling med Janus Kinase-hemmere innen 2 uker før første dose og gjennom hele studieperioden
22. Behandling med aferese (f.eks. Adacolumn, Cellsorba) innen 2 uker før første dose og gjennom hele studieperioden.
23. Behandling med kortikosteroider med en total daglig dose på mer enn 20 mg prednison eller tilsvarende.
24. Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både AstraZeneca-ansatte og/eller ansatte ved studiestedet).
25. Lider av klaustrofobi som begrenser muligheten til å gjennomgå skanneprosedyren.
26. Positiv SARS-CoV-2 rask antigentest ved screening.
27. Enhver annen grunn som ifølge studiens PI-oppfatning forbyr inkludering av deltakerne i studien.
28. Vurdering fra etterforskeren om at deltakeren ikke skal delta i studien hvis det er usannsynlig at deltakeren vil overholde studiens prosedyrer, restriksjoner og krav.
29. Levende eller svekket vaksine innen 4 uker etter screening og inntil 12 uker etter slutten av oppfølgingsperioden (1 år for Bacillus Calmette-Guerin vaksinasjon).
30. En aktiv infeksjon, eller historie med alvorlig infeksjon i løpet av de foregående 28 dagene.
31. Anamnese med symptomatisk herpes simplex (unntatt forkjølelsessår) eller herpes zoster-infeksjon innen 3 måneder før screening.
32. Positiv eller ubestemt TB QuantiFERON-test utført innen 1 år etter screening (uten kjent intervalleksponering for TB) eller under screeningsperioden med mindre bevis på fullført behandlingskur for latent TB uten kliniske symptomer eller tegn som indikerer reaktivering.
33. Røntgen av thorax med tegn på malignitet eller latent eller aktiv TB-infeksjon utført innen 1 år etter screening (uten kjent intervalleksponering for TB) eller under screeningsperioden.
34. Har mottatt en annen ny kjemisk enhet (definert som en forbindelse som ikke er godkjent for markedsføring) innen 30 dager/5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, etter første administrering av IMP i denne studien. Utelukkelsesperioden begynner 30 dager/5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, etter siste dose.