Studio con tomografia a emissione di positroni sui cambiamenti nell'assorbimento di [11C]AZ14132516 in seguito alla somministrazione di AZD7798 a partecipanti sani e pazienti con malattia di Crohn

Criterio di inclusione:

PARTECIPANTI SANI:

1. In grado di fornire il consenso informato firmato come descritto nell'Appendice A che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nell'ICF e nel presente protocollo.
2. In grado e disposto a partecipare a tutte le valutazioni programmate, rispettare tutte le restrizioni di studio e completare tutti i test e le procedure richieste.

3. Il partecipante deve avere un'età compresa tra ≥ 20 e 65 anni compresi, al momento della firma del consenso informato.

   Tipo di partecipante e caratteristiche della malattia

4. Partecipanti che sono palesemente sani come determinato dalla valutazione medica inclusa l'anamnesi, l'esame fisico, i parametri di laboratorio e il monitoraggio cardiaco prima della prima somministrazione del prodotto sperimentale.

   Peso

5. Peso corporeo compreso tra 50,0 e 100,0 kg e indice di massa corporea compreso tra 18,0 e 30,0 kg/m2 (incluso).

6. L'uso di contraccettivi da parte di uomini e donne deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi contraccettivi per i partecipanti agli studi clinici.

   (b) Partecipanti di sesso maschile:

   - I partecipanti maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un preservativo con spermicida durante il periodo di studio e per almeno 7 giorni dopo l'ultima somministrazione di radioligando e 4 mesi dopo l'ultima dose di AZD7798, a seconda di quale periodo è più lungo.

   - Si raccomanda vivamente che anche le partner dei partecipanti uomini utilizzino almeno un metodo contraccettivo altamente efficace durante questo periodo.

   - I partecipanti di sesso maschile devono astenersi dal generare figli o donare sperma durante il periodo di studio e per almeno 7 giorni dopo l'ultima somministrazione di radioligando e 4 mesi dopo l'ultima dose di AZD7798, a seconda di quale periodo è più lungo.

   (c) Partecipanti di sesso femminile: (i) Le donne in età non fertile sono definite come conformi a uno dei seguenti criteri allo screening:

   - Postmenopausa definita come amenorrea per almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni e livelli di FSH nell'intervallo postmenopausale.

   - Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube.

   (ii) Le donne WOCBP (cioè che non soddisfano i criteri di cui sopra) devono avere un test di gravidanza negativo allo screening e prima dell'esame PET.

   (iii) Se sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato, le WOCBP devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace durante il periodo di studio e per almeno 7 giorni dopo l'ultima somministrazione di radioligando e 4 mesi dopo l'ultima dose di AZD7798, a seconda di quale dei due è più lungo.

   (iv) Si raccomanda vivamente che i partner maschi non sterilizzati dei partecipanti al WOCBP utilizzino un preservativo maschile più spermicida durante il periodo di studio.

   (v) I partecipanti al WOCBP non devono allattare al seno e non devono donare o recuperare ovuli per uso personale durante il periodo di studio e per almeno 7 giorni dopo l'ultima somministrazione di radioligando e 4 mesi dopo l'ultima dose di AZD7798, a seconda di quale periodo è più lungo (d) Altamente efficace metodi di controllo delle nascite (i) I metodi che possono raggiungere un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzati in modo coerente e corretto sono considerati metodi di controllo delle nascite altamente efficaci. Tali metodi includono:

   • Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progesterone) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale o transdermica)
   • Contraccezione a base di solo progesterone associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile o impiantabile)
   • Dispositivo intrauterino o sistema di rilascio di ormoni
   • Occlusione tubarica bilaterale
   • Partner vasectomizzato (accettabile solo se il partner è l'unico partner sessuale del partecipante e il partner vasectomizzato ha ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico)
   • Astinenza sessuale definita dall'astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato all'intervento in studio. È accettabile solo se lo stile di vita preferito e abituale del partecipante.

   PARTECIPANTI CON LA MALATTIA DI CROHN

1. Per quanto riguarda le procedure per i partecipanti sani (IC#1).
2. Il partecipante deve avere un'età compresa tra ≥ 20 e 65 anni compresi, al momento della firma del consenso informato.
3. Partecipanti con malattia di Crohn confermata con coinvolgimento dell'intestino tenue secondo il gastroenterologo dello studio (diagnosticato tramite una combinazione di risultati clinici e almeno uno di endoscopia e/o istologia e/o imaging) con diagnosi effettuata almeno 3 mesi prima dello screening.
4. Peso corporeo compreso tra 50,0 e 100,0 kg e indice di massa corporea compreso tra 18,0 e 30,0 kg/m2 (incluso).
5. Per quanto riguarda i partecipanti sani (IC#6).

Criteri di esclusione:

PARTECIPANTI SANI:

1. Attuale malattia respiratoria grave o instabile significativa, malattia cardiaca, malattia cerebrovascolare, malattia ematologica, malattia epatica, malattia renale, malattia gastrointestinale o altra malattia grave.

2. Storia di cancro con le seguenti eccezioni

   (a) Neoplasia solida con terapia curativa completata almeno 5 anni prima dello screening (b) Carcinoma basocellulare o carcinoma localizzato a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ della cervice, a condizione che la terapia curativa sia stata completata almeno 12 mesi prima allo screening

3. Storia di grave allergia/ipersensibilità o allergia/ipersensibilità clinicamente importante in corso, a giudizio dello sperimentatore, o storia di ipersensibilità alle terapie biologiche.
4. Partecipanti con ipertensione instabile (a giudizio dello sperimentatore) o ipotensione sintomatica, storia di pre-sincope o sincope dovuta a ipotensione ortostatica e/o indotta da un cambiamento di postura (ipotensione ortostatica definita come diminuzione di 25 mmHg della sistolica e/o 15 mmHg) .
5. Anomalie significative all'esame clinico, compreso l'esame neurologico e fisico, i segni vitali e l'ECG.
6. Risultati di analisi chimiche, ematologiche o delle urine che potrebbero interferire con lo studio o presentare un rischio per la sicurezza del partecipante.
7. Conta dei leucociti, dei linfociti o dei neutrofili al di sotto dell'LLN. È consentito ripetere il test durante lo screening nei casi di leucopenia lieve clinicamente sospettata di essere transitoria.

8. Segni vitali anormali, dopo 10 minuti di riposo supino, a giudizio dell'investigatore. A titolo indicativo, nella valutazione dovrebbero essere prese in considerazione eventuali letture esterne a quelle seguenti:

   1. pressione sistolica ≥ 150 mmHg
   2. pressione diastolica ≥ 90 mmHg
   3. frequenza cardiaca ≤ 35 bpm o ≥ 100 bpm L'inclusione dei partecipanti che soddisfano i criteri di cui sopra può essere decisa caso per caso dallo sperimentatore principale.

9. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo che possa interferire con l'interpretazione delle variazioni dell'intervallo QTc. Ciò può includere partecipanti con uno dei seguenti:

   (a) Prolungamento dell'intervallo PR (PQ) di rilevanza clinica secondo il giudizio dello sperimentatore (b) Blocco AV intermittente di secondo o terzo grado (blocco AV II Mobitz tipo 1, Wenchebach, durante il sonno o in riposo profondo non è squalificante) (c ) Blocco di branca incompleto, completo o intermittente (QRS ≤ 110 ms con QRS normale e la morfologia dell'onda T è accettabile se non vi è evidenza di ipertrofia ventricolare sinistra) (d) Morfologia anomala dell'onda T (e) QTcF prolungato ≥ 470 ms o QTcF abbreviato ≤ 340 ms o storia familiare di sindrome del QT lungo L'inclusione dei partecipanti che soddisfano i criteri di cui sopra può essere decisa caso per caso dallo sperimentatore principale.

10. Sierologia positiva per epatite B, epatite C o HIV come definita da:

    (a) Positività per anticorpi HBsAg o anti-HBc (b) Positività per anticorpi anti-HCV (c) Positività per anticorpi anti-HIV Terapia precedente/concomitante

11. I partecipanti devono astenersi dall'assumere farmaci soggetti a prescrizione o non soggetti a prescrizione (comprese vitamine, farmaci ricreativi e integratori dietetici o a base di erbe) entro 7 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima dell'inizio dell'intervento in studio fino al completamento della visita di follow-up, a meno che, a giudizio dello sperimentatore e dello sponsor, il farmaco non interferisca con lo studio.
12. Attuale abuso o dipendenza da farmaci o screening positivo per droghe d'abuso alla visita di screening.
13. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale di AstraZeneca che al personale del sito di studio).
14. Soffre di claustrofobia che limita la capacità di sottoporsi alla procedura di scansione.
15. Test antigenico rapido SARS-CoV-2 positivo allo screening.
16. Qualsiasi altro motivo che, a giudizio del PI, impedisca l'inclusione dei partecipanti nello studio.
17. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il partecipante non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
18. Vaccino vivo o attenuato entro 4 settimane dallo screening e fino alla fine del periodo di follow-up e fino a 12 settimane dopo la fine del periodo di follow-up (1 anno per la vaccinazione BCG).
19. Un'infezione attiva o una storia di infezione grave nei 28 giorni precedenti.
20. Uso di antibiotici nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione di IMP, a meno che, a giudizio dello sperimentatore, il farmaco non interferisca con lo studio.
21. Anamnesi di herpes simplex sintomatico (escluso l'herpes labiale) o infezione da herpes zoster nei 3 mesi precedenti lo screening.
22. Test QuantiFERON per tubercolosi (TBC) positivo o indeterminato.
23. Ha ricevuto un'altra nuova entità chimica (definita come un composto che non è stato approvato per la commercializzazione) entro 30 giorni/5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, dalla prima somministrazione di IMP in questo studio. Il periodo di esclusione inizia 30 giorni/5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, dopo la dose finale.
24. Partecipazione a uno studio di ricerca sull'imaging PET nell'ultimo anno.

PARTECIPANTI CON LA MALATTIA DI CROHN

1. Diagnosi attuale di colite ulcerosa, colite indeterminata, malattia infiammatoria intestinale non classificata, colite infettiva o colite ischemica.
2. Storia di colite da CMV nei 12 mesi precedenti lo screening.
3. Complicazioni della malattia di Crohn, tra cui sindrome dell'intestino corto, stenosi/stenosi con ostruzione sintomatica o dilatazione pre-stenotica o altre condizioni per le quali è possibile prevedere un intervento chirurgico durante il periodo di studio.
4. Intervento chirurgico intestinale o perianale pianificato per la malattia di Crohn prima della visita di follow-up di fine studio.
5. Intervento chirurgico recente di resezione intestinale entro 6 mesi dallo screening.
6. Partecipanti con fistola o ascesso non drenato, inclusa malattia perianale attiva.
7. Test positivo per la tossina di C. difficile durante lo screening.
8. Attuale malattia respiratoria grave o instabile significativa, malattia cardiaca, malattia cerebrovascolare, malattia ematologica, malattia epatica, malattia renale, malattia gastrointestinale o altre malattie gravi diverse dal morbo di Crohn attivo.
9. Storia di cancro con le seguenti eccezioni (a) tumore maligno solido con terapia curativa completata almeno 5 anni prima dello screening (b) carcinoma basocellulare o carcinoma localizzato a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ della cervice, a condizione che la terapia curativa è stato completato almeno 12 mesi prima dello screening
10. Storia di grave allergia/ipersensibilità o allergia/ipersensibilità clinicamente importante in corso, a giudizio dello sperimentatore, o storia di ipersensibilità alle terapie biologiche.
11. Partecipanti con ipertensione instabile (a giudizio dello sperimentatore) o ipotensione sintomatica, storia di pre-sincope o sincope dovuta a ipotensione ortostatica e/o indotta da un cambiamento di postura (ipotensione ortostatica definita come diminuzione di 25 mmHg della sistolica e/o 15 mmHg) .
12. Anomalie significative all'esame clinico, compreso l'esame neurologico e fisico, i segni vitali e l'ECG diversi dai segni della malattia di Crohn.
13. Risultati di analisi chimiche, ematologiche o delle urine che potrebbero interferire con lo studio o presentare un rischio per la sicurezza del partecipante.

14. Segni vitali anormali, dopo 10 minuti di riposo supino, a giudizio dell'investigatore. A titolo indicativo, nella valutazione dovrebbero essere prese in considerazione eventuali letture esterne a quelle seguenti:

    (a) pressione arteriosa sistolica (PA) ≥ 150 mmHg (b) pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg (c) frequenza cardiaca ≤ 35 bpm o ≥ 100 bpm L'inclusione dei partecipanti che soddisfano i criteri di cui sopra può essere decisa caso per caso dal ricercatore principale.

15. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo che possa interferire con l'interpretazione delle variazioni dell'intervallo QTc. Ciò può includere partecipanti con uno dei seguenti:

    1. Prolungamento dell'intervallo PR (PQ) di rilevanza clinica secondo il giudizio dello sperimentatore
    2. Blocco AV intermittente di secondo o terzo grado (blocco AV II Mobitz tipo 1, Wenchebach, durante il sonno o il riposo profondo non è squalificante)
    3. Blocco di branca incompleto, completo o intermittente (QRS ≤ 110 ms con QRS normale e la morfologia dell'onda T è accettabile se non vi è evidenza di ipertrofia ventricolare sinistra)
    4. Morfologia anomala dell'onda T
    5. QTcF prolungato ≥ 470 ms o QTcF accorciato ≤ 340 ms o storia familiare di sindrome del QT lungo.

    L'inclusione dei partecipanti che soddisfano i criteri di cui sopra può essere decisa caso per caso dal Ricercatore principale.

16. Sierologia positiva per epatite B, epatite C o HIV come definita da:

    1. Positività HBsAg o Ab anti-HBc
    2. Positività anti-HCV Ab e positività HCV RNA
    3. Positività anti-HIV Ab Terapia precedente/concomitante
17. Trattamento con un farmaco biologico anti-TNF entro 8 settimane dalla prima dose e per tutto il periodo dello studio, a meno che non venga eseguito il monitoraggio terapeutico del farmaco e le concentrazioni del farmaco non siano rilevabili.
18. Trattamento con qualsiasi farmaco biologico diverso da un anti-TNF (inclusi vedolizumab e ustekinumab) entro 12 settimane prima della prima dose e durante tutto il periodo dello studio, a meno che non venga eseguito il monitoraggio terapeutico del farmaco e le concentrazioni del farmaco non siano rilevabili.
19. Trattamento con rituximab entro 12 mesi prima della prima dose e durante tutto il periodo di studio.
20. Trattamento con modulatori del recettore della sfingosina-1-fosfato entro 12 settimane prima della prima dose e durante tutto il periodo di studio.
21. Trattamento con inibitori della Janus Kinase entro 2 settimane prima della prima dose e durante tutto il periodo di studio
22. Trattamento con aferesi (ad es. Adacolumn, Cellsorba) entro 2 settimane prima della prima dose e durante il periodo di studio.
23. Trattamento con corticosteroidi ad una dose giornaliera totale superiore a 20 mg di prednisone o equivalente.
24. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale di AstraZeneca che al personale del sito di studio).
25. Soffre di claustrofobia che limita la capacità di sottoporsi alla procedura di scansione.
26. Test antigenico rapido SARS-CoV-2 positivo allo screening.
27. Qualsiasi altro motivo che, a giudizio del PI, impedisca l'inclusione dei partecipanti nello studio.
28. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il partecipante non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
29. Vaccino vivo o attenuato entro 4 settimane dallo screening e fino a 12 settimane dopo la fine del periodo di follow-up (1 anno per la vaccinazione con Bacillus Calmette-Guerin).
30. Un'infezione attiva o una storia di infezione grave nei 28 giorni precedenti.
31. Anamnesi di herpes simplex sintomatico (escluso l'herpes labiale) o infezione da herpes zoster nei 3 mesi precedenti lo screening.
32. Test QuantiFERON positivo o indeterminato effettuato entro 1 anno dallo screening (senza intervalli noti di esposizione alla tubercolosi) o durante il periodo di screening, a meno che non vi sia evidenza del completamento dell'intero ciclo di trattamento per la tubercolosi latente senza sintomi o segni clinici indicativi di riattivazione.
33. Radiografia del torace con segni di tumore maligno o infezione tubercolare latente o attiva eseguita entro 1 anno dallo screening (senza intervalli noti di esposizione alla tubercolosi) o durante il periodo di screening.
34. Ha ricevuto un'altra nuova entità chimica (definita come un composto che non è stato approvato per la commercializzazione) entro 30 giorni/5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, dalla prima somministrazione di IMP in questo studio. Il periodo di esclusione inizia 30 giorni/5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, dopo la dose finale.